Muchos medicamentos veterinarios han sido
diseñados para ser aplicados en forma tópica y con el fin de aumentar su
eficacia se han complementado con el uso de sustancias que aumenten la
penetrabilidad de los principios activos, especialmente a nivel del estrato
córneo, la primera y principal barrera de la piel.
La piel es el órgano más grande del organismo
pudiendo representar de un 12%-24% del peso corporal del animal que por su
naturaleza es considerado como un tejido dinámico y en constante regeneración.
Además de servir como barrera protectora contra el medio ambiente, regula la
temperatura corporal, produce pigmentos y vitamina D, permite la percepción
sensorial, cumple un papel importante en la regulación del equilibrio hídrico
y puede ser un órgano importante en la eliminación de algunas sustancias
tóxicas (5,6).
Anatómicamente, la piel posee tres capas bien
definidas:
Imagen 1. Corte hirtológico de la piel mostrando
la epidermis y sus capas.
A. Epidermis: Compuesta por:
Estrato basal: también conocida como capa
germinativa debido a la presencia de células con alta tasa de actividad
mitótica. Su importancia radica en que es la capa responsable de la renovación
de las células de la epidermis. Las células predominantes son los melanocitos,
en cargados de la producción de pigmentos y de queratinocitos (85%) (1,5).
Estrato espinoso: En cortes histológicos,
representa la capa más densa y gruesa de la epidermis.
Estrato granuloso: Estrato con células cuboides
estrechamente unidas por una sustancia impermeabilizante. Poseen núcleo
central y su citoplasma presente gránulos de queratohialina, que al crecer las
capas celulares se van replegando y tornándose en material fibrilar hasta
formar capas definidas de queratina (1,5).
Estrato lucidum: Difícilmente visible en algunos
cortes, el estrato lucidum consiste en una delgada capa de material claro y
brillante formado en su mayoría por una muco proteína denominada eleidina, que
resulta de la transformación de la keratohialina del estrato granuloso (1,5).
Estrato córneo. Conformada por las células del
estrato granuloso transformadas en densas capas de material queratinizado,
unido fuertemente en la parte más profunda y en forma más laxa hacia la
superficie, permitiendo su descamación (IMAGEN 1).
B. DERMIS: es la capa de la piel que brinda
elasticidad tracción a la piel. Modula la estructura y función epidérmica.
Compuesta por dos capas poco distinguibles en cortes histológicos. En ella
reposan las glándulas sudoríparas y las invaginaciones de epidermis que
acompañan el nacimiento de los folículos pilosos, las glándulas sebáceas y los
músculos piloerectores.
Capa papilar: debido a que presenta estructura en
formas de papilas bien de finidas. Es la capa dérmica con mayor proporción de
capilares y vénulas que se proyectan hacia la epidermis.
Capa reticular: Capa rica en fibras de colágeno y
elastina entrelazadas formando una red de consistencia firme(1,5).
C. HIPODERMIS O SUBCUTIS: Es la capa de la piel
más profunda y gruesa. Posee consistencia fibro-grasosa con fibras de tejido
conectivo, lipocitos y adipocitos. En virtud de su naturaleza grasa, se
convierte en la mayor reserva de energía corporal, funcionando además como
aislante térmico, tejido amortiguador, reservorio de esteroides y productor de
hormonas(5).
MECANISMOS DE DEFENSA DE LA PIEL
La piel, considerada como un órgano, posee un
ambiente menos favorable para el crecimiento microbiano que las encontradas en
otros sitios anatómicos, como por ejemplo las membranas mucosas (2).
Estas características pueden resumirse en:
Humedad: condiciones que interfieren con la evapo-transpiración
en la piel promueven el crecimiento de microorganismos que pueden ser
patógenos para los tejidos.
pH: Aunque existen variaciones de pH a lo largo
de la superficie del cuerpo del animal. Los valores £ 6.0 desfavorecen el
crecimiento de muchas bacterias.
Descamación: El constante desprendimiento de las
capas superficiales de la piel provoca la eliminación de organismos
transitorios y potencialmente infecciosos. La flora normal se recupera
rápidamente a partir de la población residual.
Secreciones y excreciones: Las glándulas cebáceas,
secretan lípidos de cadena larga, incluidos los ácidos grasos, muchos de los
cuales inhiben el crecimiento bacteriano. Adicionalmente y junto con las
glándulas sudoríparas, contribuyen a crear una capa “sellante” que limita el
acceso y adhesión de muchos patógenos. Las glándulas sudoríparas secretan
además lactato, Propionato, caprilato y altas concentraciones de cloruro de
sodio, como inhibidores de crecimiento. Sustancias tales como Interferón,
lisosimas, transferrinas y todos los tipos de inmunoglobulinas también están
presentes en las secreciones de estas glándulas, provocando un estado de
“auto esterilización” de la superficie e impidiendo la proliferación de
organismos oportunistas (2).
Interacciones microbianas: La flora bacteriana
normal impide el crecimiento de muchos organismos oportunistas mediante la
excreción de metabolitos inhibitorios (ácidos grasos volátiles, antibióticos),
bacteriocinas, bacteriostáticos entre otros. Adicionalmente los mecanismos de
inhibición competititiva juegan un papel primario en el control de las
poblaciones de organismos patógenos.
Sistema inmune de la piel (SIP): En condiciones
normales el SIP responde eficientemente al estímulo de antígenos locales,
incluyendo los microbiales. Las células de Langerhans; macrófagos tisulares;
poseen un papel primordial en la presentación de antígeno, fagocitosis y
constituyen el eje principal del SIP (2).
Flora microbiana normal de la PIEL
Los microorganismos presentes en la piel están
normalmente limitados a la porción distal de las glándulas cebáceas y de los
folículos pilosos y a las capas superficiales de la piel en donde la cohesión
de las células es mas laxa antes de la descamación. Su densidad varia
dependiendo del sitio, siendo más abundante en sitios de alta humedad,
aunque siempre en proporciones menores que las encontradas en las membranas
mucosas.
El cuadro 1 resume el tipo de microorganismos
presentes normalmente en la piel y su abundancia relativa, con base en
cultivos microbiológicos de animales clínicamente sanos. Se presentan algunos
de los microorganismos cuyos aislamientos están asociados con infecciones de
grado variable (2).
|
Tipo de microorganismos |
Especie |
Abundancia relativa |
|
Bacterias |
Staphylococcus sp. |
+++++ |
|
|
Corynebacterium sp. |
+++ |
|
|
Propionibacterium sp. |
+++ |
|
|
Micrococcus spp. |
++ |
|
|
Streptococcus sp. |
++ |
|
|
Acinetobacter sp |
+ |
|
|
Escherichia coli |
++ |
|
|
Proteus mirabilis |
++ |
|
|
|
|
|
|
Streptococcus sp.
b-hemolítico |
+ |
|
|
Pseudomona aeruginosa |
+ |
|
|
Fusobacterium necrophorum |
+ |
|
|
Bacteroides sp |
+ |
|
|
|
|
|
Hongos |
Trichophyton sp |
++ |
|
|
Microsporum sp |
++ |
|
|
Malassezia sp** |
++ |
|
|
Epidermophyton |
+ |
|
|
Candida spp |
+ |
|
|
Aspergillus spp |
+ |
** Levadura
Cuadro 1. Organismos comúnmente encontrados en
cultivos de piel sana y su abundancia relativa. Los nombres en negrilla
corresponden a organismos asociados con algún grado de alteración (Adaptado
de Review of Veterinary Microbiology, Bieberstein y Zee, 1992.).
Transportadores transdérmicos (TT)
Definición:
Los TT son sustancias que pueden interactuar
bioquímicamente con los elementos constituyenyes de la piel ( principalmente
las capas lipídicas de las membranas celulares) e inducen un cambio temporal y
reversible en las propiedades y barreras de la piel(3).
La mayoría de estudios realizados para comprobar
la efectividad de estos compuestos han sido llevados a cabo en pacientes
humanos. En las medicina animal es necesario aclarar las diferencias
morfológicas y las propiedades de transporte de la piel entre especies
animales para poder entender los alcances y la utilidad de dichas sustancias
en el campo medico veterinario.
Diferencias anatómicas de la piel entre especies
animales
Estudios en dermatología, farmacología cutánea y
absorción percutánea, han revelado diferencias significativas en las
características dermatológicas de la piel entre diferentes especies animales
(3). Por esta razón , resulta difícil extrapolar los datos de absorción
dérmica de una especie a otra, básicamente por las diferencias anatomo-fisiológicas
entre especies( p.e.: grosor, número de capas celulares, número de glándulas
cebáceas, número de folículos pilosos, etc.). Los animales de laboratorio,
poseen mayor cantidad de folículos pilosos y menor cantidad de glándulas
cebáceas que la piel humana. Se estima que existen mas de 10.000 folículos
pilosos por cm2 en algunas regiones de piel en ovejas de la raza merino;
considerando que la primera vía de absorción cutánea es el folículo piloso,
puede suponerse que en estos animales se presentará una mayor tasa de
penetración de medicamentos usados en forma tópica (3).
De igual forma se considera que, al menos en
bovinos y ovinos, la principal vía de absorción de medicamentos a nivel
cutáneo es el folículo piloso, debido a la alta densidad de estas estructuras
por centímetro cuadrado, presencia de sustancia emulsificantes que facilitan
la absorción, aumento del área de absorción por las invaginaciones del estrato
corneo dentro del folículo (3).
El punto crucial en la absorción de medicamentos a
nivel dérmico radica en el estrato córneo(EC), una matriz de células
queratinizadas, anucleadas( queratinocitos), rodeada de lípidos, que le
confieren baja permeabilidad y resistencia. Su grosos varía de una especia a
otra, teniendo un espesor que puede variar entre 19.9 (caninos, cerdos,
humanos) hasta 30 micrometros (bovinos, ovinos)(3).
Estas diferencias entre especies y la baja
permeabilidad de la piel han sido las principales dificultades que se han
enfrentado en la medicina veterinaria para el desarrollo y uso de medicamentos
dermatológicos. Una solución reciente para estos inconvenientes ha sido la
utilización de transportadores transdérmicos en la formulación de estos
productos. Estas moléculas interactúan con los componentes de la piel causando
incremento en la fluidez de las membranas lipídicas de las células y del EC,
promoviendo la penetración de los medicamentos a través de las capas
protectora de la piel (3).
El TT ideal debe reunir ciertas características:
Farmacológica y químicamente inerte
Potencia y actividad especifica en la piel.
Efectos reversibles.
No irritante, no sensibilizante e hiporeactivo.
Inoloro, incoloro, insaboro.
Características de solubilidad similares a los
componentes dérmicos.
La primer molécula
Identificada como un TT de uso en medicina
veterinaria, fue el dimetilsulfóxido. (DMSO). Su acción estaba limitada a la
provocar queratolisis y a la destrucción de la integridad del EC, ejerciendo
un papel inespecífico en la absorción de diferentes tipos de medicamentos
(3,4). Debido a su toxicidad, irritación y olor desagradable, su uso se ha
descontinuado en la medicina veterinaria(3).
Hasta la fecha se han ensayado muchos compuestos
que por sus características pueden ser considerados como TT efectivos. El
cuadro 2 resume los principales compuestos utilizados para estos propósitos.
|
AGENTE |
MEDICAMENTO |
FUENTE |
|
ETANOL |
HORMONAS
NITROGLICERINA
KETOROLACO |
Maze et.al (1992
Yu et.al. (1988) |
|
TERPENOS
ACIDOS GRASOS INSATURADOS |
ACICLOVIR
NALOXONA
CORTICOIDES |
Magnusson et.al. (1997) |
|
PROPILENGLICOL |
LIDOCAÍNA
IBUPRUFEN |
Sarpotdar et.al. (1986) |
MECANISMO DE ACCION DE LOS TT.
La característica primordial de un TT es su
capacidad de penetrar el EC. En general, estos compuestos tiene tres rutas
potenciales de penetración hacia las partes más profundas de la piel:
Vía folículo piloso y sus glándulas cebáceas
asociadas
Vía glándulas sudoríparas y sus conductos
A través del estrato córneo ( vía intracelular o
transcelular).
El primer contacto de la piel con el medicamento
implica un gradiente de concentración que es el primer mecanismo para iniciar
la difusión de la sustancia hacia la epidermis. La molécula se difunde a
través del medio hidrofílico o lipofílico de las membranas celulares del EC (
Imagen 2), hasta llegar a las capas mas profundas de la dermis. Algunas
sustancias pueden llegar hasta el lecho vascular llegando a tener circulación
sistémica (3).
La penetración de la membranas celulares se
facilita debido a la presencia de ácidos grasos insaturados en la bicapa
lipídica que la conforma y que a su vez le confiere características de gel en
el cual se difunden con facilidad las moléculas bioquímicamente afines (IMAGEN
2)(3,4).De acuerdo a las teorías, los TT pueden actuar 1) alterando la
estructura organizada de los lípidos del EC incrementando la difusión
intracelular, 2) interactuando con proteínas intracelulares para aumentar la
penetración en los corneocitos, 3) actuando como solvente de los componentes
del EC (3)
.
Imagen 2. Estructura de las membranas celulares
Las moléculas que mejor ejemplariza el mecanismo
número uno, son los terpenos. Estos compuestos son cadenas carbonadas largas
que provocan inestabilidad de los lípidos constitutivos de las membranas
celulares permitiendo que otras sustancias menos afines puedan penetrar la
barrera lipofílica. De la misma forma los ácidos grasos insaturados pueden
alterar en forma reversible la membrana celular para provocar el mismo
efecto(3,4). En general , la capacidad transportadora de los terpenos aumenta
en la medida en que se incrementa el carácter lipofílico del medio.
Las sustancias iónicas como los fenoles y algunos
ácidos, tienden a actuar desnaturalizando los filamentos de queratina del
corneocito. El DMSO, la dimetilformamida y las pirrolidonas producen este
mismo efecto tanto en proteínas como en lípidos(3). Otras sustancias menos
activas como la urea, polioles, y la misma agua pueden hidratar las proteínas
de membrana causando engrosamiento y aumentando la penetración de las
sustancias (3,4).
Los medicamentos que con mayor frecuencia se
aplican en forma tópica son los insecticidas para el tratamiento de
parasitismo externo como pulgas, ácaros, garrapatas y piojos. Otros compuestos
como antibióticos, antisépticos y esteroides, no dependen exclusivamente de su
absorción transdérmica para ejercer su efecto terapéutico, pero al conjugarse
con TT, su actividad mejora en tratamientos tópicos, sobre todo en
enfermedades dermatológicas que involucren agentes patógenos bacterianos o
micóticos (3).
Claramente, los TT ofrecen ventajas potenciales
en la aplicación de un amplio número de agentes terapéuticos aplicados por vía
transdérmica. Algunas de estas ventajas pueden ser: Fácil aplicación, rapidez
en la administración, menor manipulación del paciente, terapia sostenida
cuando se asocian con moléculas de liberación lenta, mayor penetración de
principios activos, entre otros.
BBLBIOGRAFIA
Arthur W. Ham,
M.B. 1969. Histology. Sexta edición J.B. Lippincott Company, Philadelphia.
Biberstein, E.L.,
Yuan, C.Z. 1994. Tratado de Microbiología Veterinaria. Editorial
Acribia, España.
Magnusson, B.M. Walters, K.A.,
Roberts, M.S. 2001. Veterinary drug delivery: potential for skin penetration
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Mealey, K. 2000. Systemic absorption
of topically administered drugs. Compendium on continuing education for the
practicing veterinarian. Volumen 22(7), Julio.
Manual Merck de Veterinaria.2000.
Quinta Edición, Océano Grupo Editorial, Barcelona- España.
Ortiz,H y L. Rodríguez. 1999. 3er
Seminario Nacional e Internacional de Dermatología Canina.
Traducido y adaptado por
Luis Eduardo Forero
M.V., M.Sc.
Asistente Dirección Científica
Laboratorios PROVET S.A.
Email:
ciencia@laboratoriosprovet.com.co
Fuente: Laboratorios Provet S.A
www.laboratoriosprovet.com.co
