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Enfermedades de animales, humanas y
zoonosis. Sobre la especificidad de la Infección por agentes
patógenos.
Elías F. Rodríguez Ferri.
Departamento de
Sanidad Animal. Facultad de Veterinaria. Universidad de León
Publicado en:
PROFESION VETERINARIA (Revista del Colegio Oficial de Veterinarios de
Madrid), año 2002, núm 53, páginas 62-72
INTRODUCCIÓN
A menudo nos hemos acostumbrado
a identificar las enfermedades infecciosas transmisibles por bacterias, hongos o
virus, en función del hospedador susceptible. Muchas veces éste es único y en
otros casos comparte espectro con decenas e incluso centenares de especies
animales, pero en estas ocasiones siempre una o unas pocas se califican como
principales, en función de su mayor susceptibilidad; contrariamente, otras
especies son catalogadas como resistentes. Esta resistencia excluye del proceso
de infección por un agente dado a determinados hospedadores, aunque no siempre
tal situación puede considerarse un proceso estable y no pocas veces la falta de
información sobre la exposición natural de un hospedador a un agente produce
conclusiones erróneas. Sabemos, por ejemplo, que solo el hombre es susceptible
al sarampión, la fiebre tifoidea o el tracoma, o que algunos animales lo son a
otras enfermedades específicas. En el terreno intermedio, otras enfermedades,
las zoonosis, comparten entre sus hospedadores al hombre y a una o varias
especies animales.
En los últimos años, la
actualidad de algunos procesos, nos ha hecho pensar que, más allá de las
zoonosis, sobrevendrían desastres terribles para la humanidad si alguno de los
agentes infecciosos productores de enfermedad en los animales y específicos de
una determinada especie, por alguna razón, cambiara su capacidad de infección e
incluyera al hombre. Enfermedades típicamente animales como las pestes porcinas
(clásica y africana), la pleuroneumonía porcina o la enfermedad de Aujeszky, en
el caso del cerdo; la mixomatosis o la enfermedad vírica hemorrágica del conejo,
los procesos aviares por los virus velogénicos de la enfermedad de Newcastle, la
lengua azul ovina o la peste bovina, por poner sólo unos pocos ejemplos,
representarían azotes humanos que hoy por hoy resultan difíciles de imaginar.
Entiéndase, por otra parte, que
tales situaciones extremas también podrían ir acompañadas de otros supuestos, en
los que los microorganismos que afectan al hombre con menor virulencia que lo
hacen con algunos hospedadores animales, podrían igualmente aumentarla o, por el
contrario, ser el hombre quien disminuyese su resistencia, con iguales efectos.
En estos casos, ejemplos como los de la fiebre aftosa, la enfermedad de
Newcastle y otras muchas, representarían, dada su difusión y evolución entre los
animales, perspectivas similares.
Recientemente, la aparición de
una enfermedad nueva en el hombre, la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
de origen bovino, en la que se implican agentes infecciosos de naturaleza
proteica, los priones infecciosos (PrPSc), ha vuelto a plantear la
polémica del traspaso de la denominada "barrera de especie", por la que estos
agentes no convencionales habrían "saltado" al hombre desde el ganado bovino,
como debieron hacerlo antes desde el ovino al bovino, en unas condiciones que
facilitaron la deriva. Sobre estas observaciones se ha reflexionado intensamente
acerca de la potencialidad de muchos agentes de enfermedad animal para abandonar
sus hospedadores naturales y producir enfermedad en otros nuevos. En esta línea,
no debemos pasar por alto algunos ejemplos que están al alcance de cualquiera,
como el caso del moquillo canino que, aunque no es infeccioso para los félidos,
en 1995 se detectó un brote en el que estuvieron implicados leones del Serengeti,
parece que contraído a partir de hienas, a su vez infectadas por perros
enfermos. En las poblaciones de pinzones comunes de la costa este de los Estados
Unidos, se han descrito síndromes de ceguera y muerte de los que se aislaron
Mycoplasma gallisepticum, un patógeno del tracto respiratorio superior de
las aves domésticas, que supondría la adaptación a estos nuevos hospedadores. En
el mismo contexto se entienden otros casos, como el del virus Hendra, descrito
en Australia a partir de caballos (y sus cuidadores) muertos como consecuencia
de edema pulmonar agudo, probablemente derivados de una nueva adaptación de
estos virus que habitualmente eran portados de forma subclínica por murciélagos
frugívoros, como el de otros lyssavirus de murciélagos (ABL, Australian Bat
Lyssavirus), capaces de producir en el hombre un tipo de encefalitis
indiferenciable de la rabia. Más cercano en el tiempo se presenta el caso del
virus de la influenza aviar altamente virulento, descrito en Hong Kong en 1997,
capaz de producir algunas muertes humanas.
Generalizando, pues, la
tremenda actualidad de los procesos emergentes y reemergentes nos invita a
reflexionar sobre si estaremos o no seguros, respecto de la larga lista de
enfermedades, hoy consideradas específicas de tal o cual especie animal y si
existirá riesgo de que los escasos problemas patológicos que se suceden en
otras, podrían exacerbarse en un momento dado. Son muchos los autores que opinan
que esos "saltos interespecíficos" de los agentes de enfermedad continuarán
siendo un problema en el futuro, permitiendo la aparición de enfermedades
nuevas, tanto en el hombre como en los animales. A este respecto, no debe
olvidarse la actualidad de cambios promovidos por el hombre de adaptaciones
milenarias, como puede ser, por ejemplo, la popularidad de los animales exóticos
como mascotas de compañía, como es el caso de las iguanas o las llamas, por
citar solamente dos ejemplos, que proporcionan proximidad al hombre de especies
en principios incompatibles desde el punto de vista evolutivo, o el debate
abierto entre la clase médica y científica, acerca de los xenotransplantes, que
pondrían en contacto íntimo animales y hombre.
Cabe preguntarse, por tanto,
¿en qué consiste la susceptibilidad o, contrariamente, la resistencia a las
enfermedades transmisibles o, si se quiere, a sus agentes productores? ¿qué
claves regulan lo uno y lo otro? ¿cuál es el grado de confianza en que se
asegura la estabilidad de tales interrelaciones? ¿hasta qué punto esa
estabilidad puede romperse? ¿puede el hombre modificar estos parámetros?
RESISTENCIA NATURAL Y
SUSCEPTIBILIDAD.
Se ha definido la
Resistencia Natural como la resultante de los efectos protectores combinados
de barreras anatómicas y celulares, de mecanismos químicos efectores y de otros
sistemas de distinta naturaleza, modificados y modulados por las condiciones
particulares del individuo desde el punto de vista nutricional, hormonal y
genético; indirectamente, la resistencia natural supone la falta de
susceptibilidad, es decir que cuando no existe resistencia natural, se habla de
Susceptibilidad.
En la práctica, es preciso
diferenciar, sin embargo, entre la susceptibilidad de un hospedador a una
infección y la susceptibilidad a la enfermedad, y ambas, varían de
forma independiente. En relación con ello, y desde el punto de vista de los
microorganismos, infecciosidad (infectividad) o transmisibilidad
no son lo mismo que patogenicidad.
La transmisibilidad depende de
numerosos factores, como la extensión y difusión de los microorganismos a partir
de los individuos infectados y/o enfermos, de su estabilidad (supervivencia y
capacidad de multiplicación) en el medio ambiente y de la capacidad y facilidad
para establecer la infección en nuevos hospedadores, etc., con la particularidad
de que cada uno de estos aspectos son enormemente variables y dependen a su vez
de la virulencia del microorganismo, de la vía de infección, de la dosis y de
otros factores.
La patogenicidad de un
microorganismo se identifica con su virulencia y ésta se suele utilizar como
sinónimo de infectividad o transmisibilidad, aunque, de forma estricta,
virulencia y patogenicidad refieren de forma conjunta la capacidad de causar
daño y enfermedad, representando la primera una condición específica de cepa,
dependiente de una serie de atributos, denominados factores de virulencia,
relacionados con el hospedador al que producen daño, o del que le permiten
"escapar" a sus defensas.
Agente (microorganismo) y
hospedador contribuyen al establecimiento de la infección y uno y otro pueden
influir en su desarrollo. Algunos de los factores de ambas procedencias que
influyen en la susceptibilidad y resistencia a las enfermedades serán tratados a
continuación.
FACTORES QUE CONDICIONAN LA
RESISTENCIA NATURAL A LAS ENFERMEDADES TRANSMISIBLES.
1. Condicionantes genéticos. Sobre las poblaciones animales, las enfermedades
transmisibles son un instrumento de presión selectiva natural pues,
aunque al principio de su aparición en un medio dado la mayor parte de los
animales susceptibles resultan eliminados, algunos resisten. Estos últimos
sobreviven y se multiplican, generando de forma natural una población
resistente.
Un análisis riguroso de la
situación pone de manifiesto la existencia de factores genéticos que dependen
tanto del agente de infección (el microorganismo), como del hospedador.
1. Factores genéticos
1.1. Factores genéticos dependientes del microorganismo:
Como ya se ha indicado, sabemos que determinados microorganismos solo presentan
capacidad de infectar y de producir enfermedad (es decir, capacidad patógena y
virulencia) en unos hospedadores y no en otros. Ambas características están
condicionadas por la capacidad del genoma bacteriano para expresar estructuras,
moléculas o funciones (factores de virulencia) que proporcionan al
microorganismo una ventaja en relación con el hospedador, que a menudo se
identifica con la producción de daño en éste. En este sentido, se enumeran, por
ejemplo, la adhesividad a la superficie de células y tejidos, la actividad
antifagocítica, la capacidad para ‘escapar’ de la acción de los lisosomas
permitiendo la multiplicación intracelular, la producción de toxinas, la
producción de receptores de superficie para la captación de hierro, etc.
Frecuentemente, genes aislados, grupos de genes organizados en operones e
incluso formaciones más complejas, como las denominadas ‘islas de patogenicidad’,
son responsables de la producción de tales capacidades, con la particularidad de
que los cambios mínimos en el genoma, producen cambios y modificaciones muy
importantes en la patogenicidad y virulencia, como se ha observado en numerosas
ocasiones, por ejemplo en la proteína M de los estreptococos del grupo A o en
las proteínas de superficie de los virus influenza.
Para un hospedador en
particular, la patogenicidad puede modificarse después del pase del
microorganismo por hospedadores que no le son propios, igual que por el
crecimiento y multiplicación en condiciones ambientales hostiles o subóptimas.
Así, muchos virus que producen enfermedades humanas o animales (e igual ocurre
con las bacterias) modifican su patogenicidad y virulencia, atenuándose mediante
el crecimiento en cultivos celulares o de tejidos, igual que por el pase en
embriones aviares de distintas características. Ejemplos de lo primero podemos
encontrar en la rabia y de lo segundo en la cepa BCG (Bacilo de Calmette y
Guerin) de Mycobacterium bovis. Estas modificaciones son, en último
término, el resultado de cambios en el genoma microbiano, por lo general
deleciones o sustituciones, que reciben el nombre de mutaciones. El
camino inverso, esto es, la mutación inversa capaz de originar nuevamente la
cepa salvaje a partir del mutante, también resulta posible en condiciones
naturales.
La mutación representa uno de
los tipos más importantes de cambios en la constitución genética de los
microorganismos y, consecuentemente, en su evolución, pues incluso en
condiciones normales, la progenie de una sola bacteria no es completamente
homogénea, ya que una pequeña parte de la descendencia clonal de ese
microorganismo son mutantes, que solo reemplazan el tipo salvaje original en un
ambiente seleccionado favorable. De entre los miles de genes que componen el
genoma de una bacteria cualquiera, las mutaciones pueden suponer cambios a nivel
de la estructura anatómica bacteriana, de la actividad metabólica y bioquímica,
de las propiedades antigénicas, de la producción de tal o cual factor de
virulencia, etc., y cualquiera de ellos, incluso todos, pueden implicar cambios
que afectan a la patogenicidad. Los cambios fenotípicos que se reconocen como
variación liso® rugoso (S® R) representan pérdidas totales o parciales en las
cadenas laterales del LPS (lipopolisacárido) de las bacterias Gram negativas,
los cuales afectan, generalmente, a la patogenicidad; tales cambios tienen su
origen en mutaciones y suceden con mayor frecuencia después del crecimiento
prolongado en medios de cultivo de laboratorio. Por lo general, aunque no
siempre, las cepas rugosas son atenuadas, sobre todo porque se facilita la
fagocitosis y las bacterias pierden otras capacidades como la adhesividad.
Muchas veces se producen
modificaciones de origen genético que repercuten en la virulencia o en la
patogenicidad, debido a fragmentos de ADN extracromosómico, de replicación
independiente y transmisión por conjugación, que constituyen los plásmidos,
a los cuales en ocasiones van unidos caracteres importantes, como la producción
de determinadas toxinas o la capacidad de colonización debido a la adherencia.
Los plásmidos vehiculan, a menudo, resistencias antimicrobianas, lo que desde el
punto de vista del control de las enfermedades, posee un tremendo interés
práctico. Los transposones y los fragmentos de inserción
constituyen, también, otros elementos genéticos relacionados con la virulencia y
la patogenicidad de los microorganismos. En el caso de la captación de hierro a
partir de transferrina sérica, la especificidad de algunas bacterias por sus
hospedadores correspondientes, y consecuentemente la susceptibilidad de éstos,
está mediada por la existencia de receptores en la superficie bacteriana
capaces de captar los compuestos de hierro y separar el elemento que necesitan;
tal ocurre, por ejemplo, en muchos patógenos respiratorios animales (Actinobacillus
pleuropneumoniae, A. suis, Haemophilus parasuis, Mannheimia
haemolytica) y humanos (Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis
y otros). Tales receptores incluyen dos proteínas denominadas TbpB y TbpA,
codificadas por los genes correspondientes (tbpB y tbpA),
englobados en un operón y dispuestos en tandem, que en muchas de estas especies
han sido clonados y secuenciados. Recientemente, se ha demostrado que estas
proteínas forman parte del complejo proteico TonB, que, en conjunto, representa
un mecanismo principal de transporte activo a través de la membrana externa y
que también se utiliza para la captación de hierro mediante el uso de
sideróforos. En el complejo TonB, además del producto del gen tonB, se
integran otras proteínas denominadas ExbB y ExbD, codificadas por los genes
correspondientes (exbB y exbD), situados en el mismo operón que
los tbp y cuya contribución es indispensable para el funcionamiento
correcto de las proteínas Tbp. Sus productos de expresión también intervienen en
el transporte activo transmembrana.
1.2. Factores genéticos
dependientes del hospedador: Es un hecho admitido desde antiguo que
diferentes especies reaccionan de distinto modo frente a un patógeno y que,
dentro de cada una, sus razas lo hacen también y, aun dentro de ellas, cada
individuo lo hace de forma diferente. De la bibliografía pueden obtenerse
numerosos ejemplos que justifican cada situación, como el caso sucedido durante
la vacunación del personal del ejército americano en 1942 contra la fiebre
amarilla, en que por un fallo se produjo la contaminación de la vacuna con el
virus de la hepatitis B; pues bien, de más de 45.000 individuos inoculados con
la vacuna, solo se produjeron 914 casos clínicos y de ellos más de la mitad
fueron benignos y solo 33 fueron graves, con variaciones individuales en el
periodo de incubación y otras circunstancias.
En algunos casos particulares,
como sucede en la malaria, se ha podido definir un cierto mecanismo
genético de la susceptibilidad, al comprobar que las poblaciones heterocigotas a
un gen que causa la sustitución de la valina por el ácido glutámico en la
molécula de hemoglobina (hemoglobina S) proporciona resistencia a
las formas graves de la enfermedad (los homocigotos son susceptibles). Esta
condición, igual que la que origina la hemoglobina C, otro tipo anormal, es
hereditaria y puede observarse en regiones endémicas de malaria, originando
individuos resistentes a la misma. Pueden citarse otros ejemplos, como la
susceptibilidad a la tuberculosis entre determinadas poblaciones humanas
o animales, o el caso de la fiebre amarilla, originaria de América, a la
que los pueblos africanos parecen ser más resistentes que los europeos.
Cuando las observaciones
naturales se traducen en estudios experimentales, la situación parece aún mucho
más clara. De este modo, por ejemplo, se sabe que en el ratón la susceptibilidad
a la salmonelosis depende de numerosos genes; por el contrario, en
el caso de la hepatitis vírica el control genético parece limitarse a
un solo gen, cuya presencia condiciona el crecimiento del virus a nivel de
las células de Kupffer. Esto último ha puesto de manifiesto que los factores
genéticos probablemente controlan el comportamiento y las características de los
macrófagos, que a su vez representan un papel central en la inmunidad innata
frente a todo tipo de agentes infecciosos.
En algunos casos se han podido
identificar las diferencias de susceptibilidad a la infección, en el nivel de
especie, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la resistencia de los cobayas a
cepas sudamericanas de Yersinia pestis, debido a que tales animales
poseen asparaginasa sérica, que elimina del líquido sanguíneo la
asparagina, un elemento requerido para el crecimiento microbiano. En estas
condiciones, como el crecimiento bacteriano es más lento, da tiempo a que se
establezca una respuesta inmune específica, suficiente y capaz para resolver la
infección sin que se produzca la enfermedad. Otro tanto ocurre en relación con
Brucella abortus y la producción de eritritol por parte de la
placenta de los rumiantes.
El MHC (Sistema
Principal de Histocompatibilidad) es, probablemente, la agrupación de genes más
pleomórfica del genoma de los animales. Desde que Haldane en 1949 propuso que
las enfermedades infecciosas habían representado una fuerza de selección muy
importante en la evolución, se ha especulado mucho acerca de los factores que
dirigen y mantienen ese extraordinario grado de polimorfismo. Aunque la razón
aún no se ha comprendido por completo, sí que se ha aclarado ya el papel que
representan los antígenos de clase I y II del MHC en el reconocimiento y
presentación de los agentes patógenos al sistema inmune.
A partir de aquí surgen
preguntas cuyas respuestas plantean, todavía, un considerable grado de
especulación. Así por ejemplo, cabe plantearse si las variaciones individuales
en el MHC son responsables, a su vez, de diferencias significativas en el
resultado de la infección o, si en el supuesto de que tales variaciones sean
suficientemente grandes, serán capaces de ejercer un tipo de presión de
selección sobre la población de hospedadores. Dicho de otro modo, si las
enfermedades infecciosas serán las responsables del mantenimiento del
polimorfismo del MHC.
El MHC codifica glucoproteínas
de la superficie celular que unen fragmentos de péptidos derivados de proteínas
intra y extracelulares, disponiendo tales fragmentos sobre la superficie de la
célula para su presentación a las células efectoras del sistema inmune. Los
genes del MHC están divididos en dos subfamilias principales, la clase I y la
clase II. Los genes de clase I se subdividen a su vez en clases Ia, que expresan
los clásicos antígenos de trasplante, y los genes Ib. Los antígenos de clase I,
como expresión de los genes correspondientes, se encuentran sobre todas las
células nucleadas y estructuralmente son heterodímeros formados por una cadena
pesada compuesta por tres dominios (a 1, a 2 y a 3)
y una microglobulina b 2. Se ensamblan en el retículo endoplásmico
con péptidos (o fragmentos de éstos) procedentes de proteínas (indistintamente
de procedencia celular o de los microorganismos) degradadas por la proteasas
citoplasmáticas. En la molécula de clase I, una región particular (PBR) une los
péptidos (de 8 a 11 aminoacidos). El conjunto se expresa en la superficie de la
célula, desde donde son presentados a las células Tc CD8+, que
solamente pueden reconocer los péptidos extraños en el contexto de las moléculas
de clase I.
Las moléculas de clase II se
encuentran en las células T activadas, en las células B y en los macrófagos. Son
también heterodímeros formados por una cadena a y una cadena b . Unen péptidos
de 11 a 17 residuos procedentes de proteínas degradadas en vesículas
intracelulares del citoplasma. Las moléculas de clase II presentan péptidos a
las células Th CD4+.
Zinkernagel y Doherty
demostraron que la respuesta de los linfocitos Tc a las infecciones víricas
estaba restringida por los alelos de clase I del MHC, a partir de lo cual se
propuso que los polimorfismos del MHC estaban dirigidos por la selección natural
causada por las enfermedades infecciosas.
Las dos principales hipótesis
propuestas para explicar el modo en que los microorganismos patógenos pueden
dirigir la diversidad del MHC son, por un lado, la que supone la ventaja del
heterocigoto y, por otro, la que supone la ventaja de los alelos raros. Doherty
y Zinkernagel siguieron su demostración de la restricción de la clase I del
reconocimiento de antígenos por las Tc, argumentando que en una población
expuesta a un orden de patógenos podría tener ventaja para un individuo el tener
la condición de heterocigoto en el loci MHC, ya que tal condición podría
ser capaz de originar una respuesta inmune más fuerte que en el caso del
homocigoto. Así pues, el extremo polimorfismo genético observado en el MHC de
los vertebrados superiores puede reflejar la presión evolutiva ejercida por su
mecanismo de vigilancia inmunológica. En esto consiste la hipótesis de la
ventaja del heterocigoto o selección sobredominante. En la hipótesis de la
ventaja de los alelos raros, también conocida como selección dependiente de la
frecuencia, los individuos con alelos MHC raros responden mejor a las nuevas
variantes de patógenos que se han organizado para evadir los alelos comunes del
MHC. Es posible que ambos mecanismos operen simultáneamente, aunque evidencias
experimentales recientes refuerzan la importancia de la ventaja del heterocigoto
en la resistencia a las enfermedades infecciosas.
La ventaja del heterocigoto
supone que los individuos heterocitogos en el loci MHC son capaces de
presentar una variedad más amplia de péptidos antigénicos procedentes del
microorganismo patógeno al sistema inmune que los homocigotos, exaltando de este
modo la vigilancia inmune. Los beneficios de la heterocigosis para un individuo
dependerán de los alelos particulares que posea y del grado de solapamiento
entre el repertorio de péptidos que los respectivos alelos puedan presentar.
Debería esperarse que la selección sobredominante favorezca a los individuos con
el rango más divergente de péptidos uniendo especificidades. La mayoría de los
humanos son heterocigotos a todos los loci HLA.
Resumiendo pues, puede
deducirse que el MHC presenta péptidos derivados de los microorganismos
patógenos a las células T. Los residuos polimórficos en el MHC están
particularmente concentrados en el PBR y, de este modo, afectan a la unión y a
la presentación de epitopos particulares de los péptidos. Algunos complejos
péptido-MHC inducen una respuesta inmune más efectiva que otros, confiriendo con
ello una ventaja al hospedador. Los estudios llevados a cabo sobre el MHC y las
enfermedades infecciosas han demostrado que diferentes alelos se asocian con
diferentes resultados de la infección. La mejor comprensión de la función de las
moléculas MHC ha puesto de manifiesto que las enfermedades infecciosas
representan la fuerza de selección más importante que dirige y mantiene el
extraordinario polimorfismo del MHC.
Aunque el MHC desempeña un
papel central en la defensa contra los microorganismos patógenos, otros muchos
factores son también importantes y pueden ser genéticamente polimórficos, como
sucede con el TNF (Factor de Necrosis Tumoral), cuyos niveles de
producción pueden variar dependiendo del promotor. La familia de citoquinas LT/TNF
(linfotoxina/factor de necrosis tumoral) funciona como proteínas asociadas a las
células, o secretadas, que interactúan con receptores específicos (TNFR) que se
comunican con el interior de la célula a través de factores asociados. Los TNFR1
y TNFR2 están relacionados estructuralmente y se expresan en la mayoría de los
tipos celulares. Las reacciones inmunes mediadas por estos receptores son
críticas en la patogénesis y control de una amplia variedad de infecciones
causadas por bacterias, hongos, virus y protozoos. El TNF-a es producido por los
macrófagos y células T y desempeña múltiples funciones en la respuesta inmune.
El TNF-b (linfotoxina) es secretado por las células T CD4+
inflamatorias y posee actividad citotóxica directa para algunas células.
Los estudios de neutralización
han puesto de manifiesto, mediante la utilización de ratones knock-out,
que en la mayoría de las infecciones bacterianas se precisan señales mediadas
por el TNFR1 para el desarrollo de respuestas inmunes efectivas y, en menor
medida, por el TNFR2. En el caso de Listeria monocytogenes, por ejemplo,
el TNF es de importancia capital, habiéndose demostrado mediante el uso de
ratones TNFR1-/- que la susceptibilidad al microorganismo depende de
la existencia de este receptor intacto (TNFR1), mientras que el otro (TNFR2) no
se requiere para el control bacteriano. En el caso de las micobacterias (Mycobacterium
tuberculosis), los experimentos de neutralización han puesto de manifiesto
el papel central de este factor (TNF) en la respuesta inmune y en la formación
de granulomas que contienen macrófagos bien diferenciados, los cuales son
bactericidas a través de la vía del óxido nítrico. El papel del TNF y de sus
receptores ha sido estudiado también en otras infecciones bacterianas, como en
el caso de Corynebacterium parvum, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella
typhimurium, Yersinia enterocolitica y Staphylococcus aureus, todos
los cuales centran, inequívocamente, el papel central del TNFR1. La expresión de
TNFR1 es particularmente importante en la activación de los macrófagos y
neutrófilos, para asegurar la destrucción óptima de los microorganismos,
incluyendo la producción de óxido nitroso, la inducción del estallido
respiratorio, la producción de quimoquinas y la formación de granulomas.
En el caso de los virus, las
señales mediadas por el TNFR poseen efectos diferentes pues, por un lado, pueden
proporcionar actividad antivírica y , por otro, pueden contribuir a los daños
orgánicos, dependiendo ambos efectos del tipo de virus implicado y del umbral de
infección. Aunque la mayoría de los efectos antivíricos están mediados por el
TNFR1, recientemente se ha demostrado que el TNFR2 también interviene, incluso
de forma más importante, al menos en el caso del virus de ectromelia.
Así pues, el TNFR1 y, en menor
medida, TNFR2, parece que desempeñan un papel crítico en el control de las
enfermedades infecciosas mediante una serie de actuaciones que incluyen el
control del patógeno, la inducción de moléculas de adhesión y resolución de los
infiltrados inflamatorios, induciendo apoptosis de los leucocitos. Los TNFRs
median sus efectos a varios niveles de la respuesta inmune, incluyendo la
inducción de NF-c B, intermediarios de oxigeno reactivo, óxido nitroso,
moléculas de adhesión celular, antigenos del MHC y regulación de la apoptosis.
Se desconoce, por el momento, la razón de por qué el TNFR1 es mucho más
importante que el TNFR2 en la mayoría de las enfermedades infecciosas, pero es
probable que se deba a diferencias en las rutas intracelulares de infecciones
divergentes.
Existen otros caminos por los
que los factores genéticos influyen la susceptibilidad del hospedador, aunque
por el momento no se conoce demasiado de los mecanismos por los que evolucionan.
Se sabe, por ejemplo, que la producción de interferón-a , en el hombre,
está regulada por 12 genes distintos y que en el ratón, la respuesta del
interferón a una infección vírica dada, también parece estar sometida a control
genético. La susceptibilidad a muchas infecciones víricas depende de la
presencia de receptores específicos para los virus en la superficie de
las células hospedadoras, los cuales están determinados genéticamente (por
ejemplo, en el caso de los virus de la poliomielitis humana, un receptor celular
se localiza en el cromosoma 19). En el caso de las enfermedades bacterianas, los
receptores celulares también están codificados genéticamente, como ocurre
en el caso de E. coli K88, para el que los cerdos son susceptibles porque
poseen receptores en la superficie de los enterocitos intestinales, los cuales
están codificados por un gen autosómico dominante.
2. Hormonas.
Como es sabido, las hormonas realizan el mantenimiento de la homeostasis y
regulan muchas de las funciones fisiológicas orgánicas más importantes. La
tirosina, los esteroides y los estrógenos se han relacionado
con la resistencia a enfermedades infecciosas o parasitarias.
Los corticosteroides son
particularmente relevantes. Las dosis bajas estimulan la respuesta inmune,
mientras que las dosis altas, igual que la testosterona o la
progesterona, son inmunosupresoras. Los corticosteroides son piezas clave en
la respuesta al estrés y en la infección. Cuando aumenta su producción, como
consecuencia del estrés, se producen situaciones transitorias inmunosupresoras,
que facilitan la aparición de diverso tipo de problemas clínicos ligados a la
aparición de bacterias o de virus, como sucede en el ganado bovino en la "fiebre
del transporte", en la que se implica M. haemolytica, los problemas
clínicos de salmonelosis en los caballos ligados a prácticas semejantes, o la
eliminación fecal y contaminación ambiental tremenda que se sucede entre
portadores asintomáticos de salmonelas de muchas especies animales (aves,
cerdos, terneros,...) durante el transporte al matadero o como consecuencia de
cambios en el manejo de los mismos.
Es sabido que la inflamación
contribuye de forma importante al daño tisular y a la patogenia de las
enfermedades de origen microbiano. Los corticosteroides poseen un pronunciado
efecto antiinflamatorio, por lo que su utilización terapéutica en estas
enfermedades se justifica por una reducción de los niveles de mediadores de la
inflamación en el punto de infección. Al mismo tiempo, inhiben la respuesta
inmune al actuar sobre los linfocitos, algunos de los cuales poseen receptores
específicos para ellos y también inhiben la producción de mediadores, como las
IL-1 e IL-2. Igualmente inhiben la producción de prostaglandinas, lo que se
traduce en una inhibición y bloqueo de la salida de plasma y leucocitos desde
los vasos sanguíneos. Se puede concluir que el incremento de los niveles de
hormonas corticosteroides resulta necesario en el éxito de la respuesta del
hospedador a las enfermedades infecciosas.
3. Condiciones nutritivas.
La desnutrición, según se ha observado repetidamente, aumenta la susceptibilidad
a las enfermedades infecciosas y parasitarias, interfiriendo claramente en los
mecanismos que actúan como barreras defensivas frente a la multiplicación
microbiana o el progreso de los propios agentes en el organismo. En los animales
intensamente parasitados, un balance proteínico negativo puede tener un
efecto adverso sobre la respuesta inmune, hasta el punto de que, por ejemplo, es
suficiente la inoculación (con propósitos vacunales) de una cepa atenuada para
desarrollar enfermedad clínica, razón por la que de forma rutinaria se
desaconseja la vacunación si antes no se ha procedido a la desparasitación.
Las deficiencias nutritivas
graves interfieren en la producción de anticuerpos, en la respuesta de base
celular y en la actividad de los macrófagos, PMN (polimorfonucleares neutrófilos)
y otras células. Establecer, en la práctica, la responsabilidad de la
malnutrición sobre los problemas de tipo infeccioso o parasitario no es, sin
embargo, tarea fácil, pues su presencia coincide con un complejo de
circunstancias entre las que se cuentan, también, deficiencias higiénicas,
problemas socioeconómicos, etc. La malnutrición es especialmente grave en el
periodo que sigue a la lactación materna (el destete, en el caso de los
animales).
Pueden producirse deficiencias
nutritivas sin problemas de falta de alimento, como consecuencia de un
sobrecrecimiento microbiano en la porción proximal del intestino delgado,
circunstancia que se describe con frecuencia en países en desarrollo, debido a
los suministros de agua contaminada.
Las deficiencias en proteínas
repercuten de forma directa en la respuesta inmune de base celular, que se une a
niveles reducidos de producción de C3 (del complemento), disminución de la
producción de IgA secretora y reducción de la tasa bactericida de los PMN, todo
lo cual origina en conjunto un incremento en la susceptibilidad a muchas
enfermedades infecciosas. En el caso del hombre, en los niños con deficiencias
protéícas se ha observado una mayor susceptibilidad al sarampión que los niños
sanos, con mayor gravedad en las manifestaciones que afectan a los epitelios y
otras. De igual modo, se han descrito también incrementos de susceptibilidad en
situaciones semejantes, frente al virus del herpes simplex, frente a
Pneumocistis carinii y frente a otros microorganismos Gram negativos.
Igualmente, debido a su repercusión directa sobre la respuesta de base celular,
la susceptibilidad a la tuberculosis es mayor.
En ocasiones, sin embargo, se
han descrito situaciones paradójicas, como las que se presentan en el caso de la
malaria o el tifus, en las que la desnutrición representa una ventaja desde el
punto de vista clínico, incluso con menor mortalidad. Se desconoce la razón de
tales situaciones aunque se piensa que esas deficiencias podrían repercutir de
forma directa sobre la propia multiplicación de los agentes de estas
enfermedades.
4. Edad del hospedador.
Con carácter general, la susceptibilidad a las enfermedades es mayor en las
edades extremas, en los muy jóvenes y en los ancianos, en el caso del hombre,
con su correspondencia natural entre los animales. Las razones que justifican
esta situación son diferentes; por un lado, en tales edades el sistema defensivo
del individuo, tanto en lo que se refiere a la respuesta inmune innata como
adquirida, es aún inmaduro (en el caso de los jóvenes) o ha involucionado y en
ambos casos, todos los tipos de infecciones incrementan su incidencia y gravedad
y, de ser controladas, lo son con mayores dificultades. Tal situación coincide
también con la observación de que los procesos inmunopatológicos están ausentes
o son menos importantes.
La inmadurez inmunológica hace
que los recién nacidos sean particularmente susceptibles a las infecciones por
cualquier tipo de agente. En el hombre, como en los animales domésticos
explotados en régimen intensivo, las infecciones más comunes en la infancia son
las respiratorias y las gastroentéricas. Con el propósito de proporcionar una
defensa natural durante esta edad, la naturaleza ha previsto un sistema de
protección altamente eficaz, consistente en la transferencia maternal de
anticuerpos específicos a través de la placenta y del calostro, desde la madre,
cuando ésta se ha expuesto a estos agentes con anterioridad suficiente al parto.
En condiciones experimentales, ratones recién nacidos, deprivados de calostro y,
por lo tanto, sin anticuerpos maternales, son altamente susceptibles y muy
vulnerables a una gran variedad de agentes infecciosos. Como en el hombre, por
ejemplo, las IgM apenas son transferidas a los recién nacidos y este tipo de
anticuerpos son piezas claves en la defensa contra las infecciones bacterianas
por Gram negativos, los recién nacidos resultan particularmente susceptibles a
la infección por este tipo de bacterias.
Las diferencias en la
susceptibilidad relacionadas con la edad se atribuyen a diferencias físicas y
fisiológicas. Por ejemplo, la mayor susceptibilidad de los ancianos a las
infecciones respiratorias, respecto de los adultos, se considera debida a la
pérdida del tejido conjuntivo que rodea los alveolos pulmonares, a una mayor
debilidad de los músculos respiratorios y a un menor reflejo de la tos. Además,
como en el caso de los recién nacidos y muy jóvenes, en ocasiones faltan signos
de infección habituales, como ocurre con la fiebre. Los pulmones de los niños
son particularmente susceptibles a los resfriados y a otros procesos de
naturaleza neumónica, de origen bacteriano, en parte debido a que los conductos
respiratorios son estrechos y, por ello, se obturan y bloquean con facilidad
como consecuencia de las secreciones y exudados; además, los niños son los
primeros en sufrir la pérdida de fluidos y electrolitos, por lo que las
infecciones que cursan con fiebre, vómitos y diarrea son más graves en esta edad
que en cualquier otra. Las mismas consideraciones son aplicables a los animales.
Contrariamente, existen algunas
infecciones víricas que son, habitualmente, benignas en la infancia, y que
resultan mucho más graves en los individuos adultos. Ocurre, por ejemplo, en el
caso de la varicela, el sarampión, la polio y las infecciones por el virus de
Epstein-Barr.
-
El sexo del hospedador.
Se piensa que la superior mortalidad de los machos (al menos, en el caso de
los humanos) quizás represente una susceptibilidad ligeramente superior a las
enfermedades infecciosas, aunque lo cierto es que como las diferencias son
pequeñas no se han estudiado en profundidad los posibles mecanismos en los que
asientan. Entre la población humana, por ejemplo, las mujeres son más
susceptibles que los hombres a la tuberculosis, aunque entre los ancianos la
situación es la contraria, similar a lo que ocurre con la hepatitis
infecciosa. En relación con este aspecto, parece que las influencias
hormonales (ver punto 2) son importantes, debido a su influencia (al menos en
parte) sobre los órganos del sistema inmune. Los machos poseen niveles más
altos de IgG e IgM, desarrollan respuestas más fuertes de base celular y son
más susceptibles a las enfermedades autoinmunes. Aunque los mecanismos no
están claros, parece que las hormonas sexuales (en particular, los estrógenos)
influyen en la diferenciación, maduración y migración de los linfocitos, en la
actividad de las células NK y en la fagocitosis por los macrófagos. La
gestación afecta a la gravedad de muchas enfermedades infecciosas, como ocurre
con la viruela en la mujer, la listeriosis o la brucelosis en las hembras de
los rumiantes, etc. Durante la gestación aparecen varias hormonas nuevas,
juntamente con sustancias con efectos conocidos sobre la respuesta inmune, tal
como la a -fetoproteína, y se producen cambios en los niveles de estrógenos,
progesterona y corticosteroides, lo cual repercute negativamente en el control
de los procesos infecciosos inhibiendo, al tiempo, la respuesta inflamatoria
en los tejidos.
-
Factores químicos
inespecíficos.
Constituyen poderosos instrumentos de prevención de la infección, entre los
que se cuentan distintos compuestos como enzimas, proteínas y péptidos,
complejos férricos, aminas básicas, ácidos grasos libres, el complemento
sanguíneo, los radicales libres y los interferones. Actúan tanto local como
sistémicamente y complementan la acción de otros sistemas.
6.1. Enzimas: Se incluye principalmente la
lisozima o muramidasa, un tipo de enzima catiónica de bajo peso
molecular, producida por los leucocitos presentes en la mayoría de los tejidos y
líquidos corporales (excepto el líquido cefalorraquídeo, el sudor y la orina).
Las lágrimas, la saliva, las secreciones nasales, los lisosomas de los PMN y la
clara del huevo son particularmente ricas en esta sustancia que hidroliza los
polisacáridos capsulares y la pared celular de muchas bacterias (especialmente
Gram positivas), lo que se entiende como una razón de su falta de patogenicidad
para muchos hospedadores. En otras ocasiones, la lisozima reduce la
concentración local de bacterias que resultan susceptibles a su acción
degradante. En los puntos de invasión bacteriana, la inflamación consiguiente
baja el pH local y concentra PMN y con ello lisozima, que encuentra condiciones
óptimas de actuación, constituyéndose en una vía expeditiva para la resolución
de estos procesos. Además, la lisozima facilita la fagocitosis actuando como
opsonina.
La saliva contiene también glucolípidos, que mediante
un proceso de inhibición competitiva, previenen la adherencia a las células
epiteliales y estructuras dentales, de bacterias potencialmente patógenas.
Igualmente, contiene también el sistema lactoperoxidasa, con actividad
antibacteriana.
6.2. Acidez fisiológica: En el caso del
estómago, la ácidez fisiológica debida a la producción de ácido clorhidríco y
enzimas, dificulta la infección por numerosos tipos de microorganismos, mientras
que su neutralización inducida o natural (por ejemplo, durante el estado de
repleción, la facilita. Otro tanto sucede con la acidez natural de la piel o de
las secreciones vaginales respecto de la colonización local por agentes
potencialmente patógenos.
6.3. Proteínas y péptidos básicos: Se incluyen
varias sustancias ricas en lisina y arginina, que son bactericidas importantes,
en particular frente a microorganismos Gram positivos, producidas por varios
tipos de células y tejidos, entre los que se cuentan la b -lisina y la
plaquina, liberadas por las plaquetas cuando interactúan en complejos
inmunes, y la fagocitina y la leucina, producidas por los PMN.
6.4. Moléculas fijadoras de hierro: Quede dicho
que aunque se precisan varios oligoelementos para el crecimiento de los
microorganismos (bacterias), existen pocas dudas acerca de que entre todos ellos
el nivel de hierro en los tejidos y líquidos corporales constituye un
factor limitante, que condiciona el éxito o el fracaso de la infección. Aunque
el hierro solo se requiere en pequeñísimas concentraciones para el crecimiento
microbiano, de entre 10-8 y 10-10 M, en los ambientes del
hospedador la mayoría de este elemento está asociado a proteínas transportadoras
y solo una proporción muy pequeña (10-18 M) está en forma de hierro
libre. En consecuencia, pues, el hospedador se opone a la infección reduciendo
la cantidad de hierro libre y formando complejos de este elemento con proteínas
orgánicas, del suero (transferrina sérica) o leche (lactoferrina), aunque
también pueden encontrarse en cantidades menores, en otras secreciones y
compuestos (hemina, hemoglobina y ferritina). En la competencia por el hierro,
las bacterias han desarrollado distinto tipo de sistemas capaces de captar tales
complejos y separar de ellos el hierro que necesitan. Los sideróforos son
compuestos de bajo peso molecular y elevada afinidad por el Fe3+ que
adquieren este elemento a partir de los complejos o de los compuestos orgánicos
o inorgánicos. Los complejos Fe3+-sideróforo se captan por receptores
específicos de la membrana externa que necesitan de la asistencia del complejo
TonB (TonB-ExbB-ExbD, ver antes) que permite su transporte activo hacia el
citoplasma bacteriano, disponiendo de la colaboración de un complejo de
transportadores de la familia ABC (ATP Binding Casette) para traspasar la
membrana interna. Una vez en el citoplasma, el Fe3+se libera mediante
la reducción a Fe2+ y se dirige a su destino, mientras que el
sideróforo libre se almacena o se reexporta al exterior, reciclándose.
Otros microorganismos han evolucionado hacia la expresión de procedimientos más
sofisticados, que incluyen sistemas de proteínas de la membrana externa
conocidas como "Proteínas receptoras de transferrina" o Tbp (transferrin
bindind protein) (ver antes), bien conocidas en algunos patógenos humanos y
animales, como se ha señalado ya, por ejemplo, N. meningitidis, H.
influenzae o A. pleuropneumoniae (entre otros), cuyo estudio ha
centrado en los últimos años gran cantidad de investigaciones, pues su interés
en la patogénesis no es menor que el que despiertan desde el punto de vista
diagnóstico e inmune.
6.5. Aminas básicas: La espermina y la
espermidina son un tipo de poliaminas (tetraaminas) muy eficaces en la
prevención de la infección contra las micobacterias y otros microorganismos Gram
positivos, en las secreciones prostáticas y en el semen. Por lo general, actúan
formando un complejo activo con una globulina alfa del suero. El plasma seminal,
además, posee actividad bactericida relacionada con la presencia de zinc.
6.6. Acidos grasos libres: Incluyen tanto
ácidos grasos saturados (que son fungicidas) como no saturados, como el ácido
oleico, que son bactericidas.
6.7. La vía alternativa del sistema del complemento
(ver después):
6.8. Interferones: Se considera la existencia
de tres tipos de interferones denominados, respectivamente, a (leucocitario), b
(de los fibroblastos) y g (inmunitario). El primero es un producto multigénico,
codificado por una familia de unos 20 genes, en el hombre, mientras que el resto
están codificados por genes simples. Los interferones a y b , son producidos por
muchos tipos de células después de que se produce la infección vírica, en
particular en el caso de virus ARNbc, que resulta un potente inductor. Ambos se
unen a un receptor celular común que se acopla a una tirosincinasa. El
interferón g se produce por células NK activadas y por células T efectoras (en
mayor cantidad, incluso), por lo que aparece en mayor cantidad como consecuencia
de la respuesta inmune adquirida.
Cuando se produce la infección de una célula por un virus, se
estimula la producción de los dos primeros tipos (a y b ), los cuales activan
los mecanismos antivíricos de las células vecinas y aumentan su resistencia
frente a la infección. Tal activación se refiere, de modo particular, a dos
mecanismos que poseen actividad antivírica directa, por un lado, una
proteincinasa que bloquea la traducción proteica y una 2’,5’-oligoadenilato
sintetasa, que activa una endonucleasa latente que degrada el ARN vírico.
Además, se incluyen otros, como el gen Mx, que inhibe la transcripción
primaria de los virus influenza.
El interferón g , además de su capacidad para inhibir
directamente la replicación de los virus, posee la capacidad de aumentar la
eficacia de la respuesta inmune específica (inmunomodulación), al inducir un
incremento de la expresión de moléculas del MHC, tanto de clase I como de clase
II, además de estimular a macrófagos y células NK.
Un efecto común y adicional de los interferones consiste en
aumentar la expresión de las moléculas de MHC de clase I, de proteínas de
transporte y de componentes del citoplasma, todo lo cual se traduce en un
aumento de la capacidad de la célula para presentar péptidos víricos a las
células T CD8+, al tiempo que protege las células no infectadas de
las células NK.
-
Fagocitosis.
La fagocitosis sopone la
ingestión y destrucción de los microorganismos llevada a cabo por células
especializadas denominadas fagocitos, principalmente PMN (neutrófilos) y
macrófagos. Cronológicamente, los PMN circulantes actúan primero y los
macrófagos de los tejidos lo hacen después, en las fases finales de la defensa
frente a la infección. Unos y otros reconocen a los microorganismos mediante
distintos receptores que estimulan su migración al sitio de infección y
promueven la fagocitosis. Tales receptores, organizados como estructuras de
hélices a con dominios transmembrana, existen tanto en los PMN como en los
macrófagos y la mayoría de los leucocitos reconocen peptidos cortos, que
contienen residuos de N-formilmetionil, lo que supone, en la práctica, la
capacidad para reconocer cualquier tipo de proteína bacteriana. También se
expresan otros receptores de la misma naturaleza para IL-8 y otras citoquinas
C-X-C, para el C5a del complemento y para mediadores lipídicos de la
inflamación, como el factor activador de las plaquetas, la prostaglandina E y
el leucotrieno B4 (LTB4). Cuando los receptores se unen
a sus ligandos, los productos microbianos y las citoquinas, se induce la
migración celular desde la sangre al sitio de infección y se producen
sustancias microbicidas mediante la activación del sistema del "estallido
respiratorio"
En los macrófagos se conocen tres clases de receptores capaces de unirse a los
microorganismos para su fagocitosis. Por un lado, existen receptores de manosa,
que se unen a los extremos de las glucoproteínas y glucolípidos de las paredes
microbianas; por otro, existen receptores "depuradores" que se unen a diversos
microorganismos, así como a lipoproteínas de baja densidad. Finalmente,
diversas integrinas también pueden unirse a los microorganismos para su
fagocitosis.
Los macrófagos también expresan receptores para la Fc de las IgG (diversas
subclases, dependiendo de la especie animal) que recubren microorganismos,
promoviendo de este modo su fagocitosis. La presencia de opsoninas recubriendo
los microorganismos favorece de modo especial la fagocitosis, al ser
reconocidas por los receptores de superficie de los macrófagos.
Durante la fagocitosis, los PMN y los macrófagos ingieren los microorganismos
al interior de vesículas fagosómicas, donde son destruidos al producirse la
unión a lisosomas (fagolisosomas), que vierten enzimas hidrolíticas y
proteolíticas y destruyen los microorganismos. Cuando los PMN y los macrófagos
se activan (macrófagos armados) resultan microbicidas fuertes, pudiendo
incluso lesionar los tejidos del hospedador (producción de abscesos), debido a
la producción de intermediarios reactivos de oxígeno, óxido nítrico y enzimas
lisosómicas.
En la práctica, pues, la mayoría de las bacterias son destruidas por los
fagocitos, como consecuencia de la fagocitosis.
-
Activación del complemento.
El sistema del complemento puede activarse por la denominada "vía
alternativa", mediante el reconocimiento directo de determinadas estructuras
de la membrana externa de los microorganismos, que conducen a la formación de
complejos de proteasas que producen poros en la pared celular de las bacterias
y conducen a su lisis. Los productos de degradación actúan como opsoninas y
promueven la fagocitosis microbiana, potenciando el efecto destructor del
sistema. El fragmento C5a constituye un péptido proinflamatorio muy
potente que estimula la llegada de PMN al sitio de infección y el componente
vascular de la inflamación aguda. Del papel que desempeña la vía alternativa
en la resistencia a las enfermedades producidas por microorganismos es buena
prueba que cuando se producen déficits en alguno de los factores de la misma,
como la properdina o el factor D, se produce un aumento de la susceptibilidad
a infecciones por bacterias piógenas. El déficit en C3 se asocia a una
susceptibilidad particular a infecciones piógenas graves, incluso mortales,
como corresponde a su relación con la opsonización y la inducción de
fagocitosis.
No todos microorganismos permiten la activación de la vía alternativa y no
está clara la razón que diferencia entre las superficies que lo hacen y las
que no. Se ha visto, por ejemplo, que las superficies de algunas bacterias (en
especial, algunos tipos de cápsulas) presentan niveles elevados de restos de
ácido siálico, igual que ocurre con las células de los órganos animales y que
son, por ello, más resistentes al ataque por la vía alternativa que las que no
lo poseen. Estas bacterias favorecen la unión del factor H, que desplaza al
factor B del factor C3b unido y que hace que éste (C3b) sea más susceptible a
la inactivación por el factor I. Algunas cápsulas bacterianas activan muy
débilmente la vía alternativa e incluso evitan la activación; además, las
cadenas laterales del LPS (antígeno O) pueden fijar C3b a una distancia de la
pared externa que resulta demasiado grande para producir daño. Por otra parte,
algunos Gram negativos lisos, como E. coli, Salmonella spp,
Pseudomonas spp y otros, se unen al complejo lítico (C5b-C9) pero se
desprenden rápidamente, resultando el sistema inactivo; en el caso de otros
microorganismos (como ocurre en N. meningitis, en E.coli K1 y en
los estreptococos del grupo B), cuando el C3b se une a la superficie,
interacciona con el factor B y se inactiva después por los factores H ó I; por
último, en el caso de los estreptococos del grupo A, por ejemplo, la proteína
M actúa como un aceptor del factor H, potenciando la disociación del C3bB.
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Acción de las células NK (natural
killer, citocidas naturales, asesinas naturales).
Este tipo de células
constituye una subpoblación de linfocitos que destruyen las células infectadas
por virus y otros patógenos intracelulares. Secretan citoquinas, especialmente
interferón-g (IFN-g ), que actúa a su vez como un eficaz activador y
reclutador de las mismas hacia la zona de infección (también de macrófagos).
Se activan al reconocer células recubiertas de anticuerpos (citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpo), células infectadas por virus o bacterias
intracelulares y células que carecen de moléculas de clase I del MHC. Las
células NK se activan también como consecuencia de la intervención de
citoquinas como el TNF o la IL-12. Las células NK representan uno de los
principales sistemas de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
Tan pronto como 48 después de iniciada una infección vírica ya se detectan
células NK activadas, cuya acción es muy eficaz en la destrucción de las
células infectadas, como lo demuestra que en estados de ausencia o reducción
de actividad se produce un aumento de la susceptibilidad frente a
citomegalovirus. No se conoce que receptores de la superficie celular
reconocen estas células, pero sí se ha advertido una correlación inversa entre
la expresión de moléculas de clase I del MHC y la actividad de células NK, lo
que podría representar una estrategia para "escapar" al reconocimiento por
parte de las células T.
Las células NK poseen dos tipos de receptores de superficie que controlan su
actividad citotóxica, uno de los cuales es el que inicia la destrucción ante
numerosos compuestos señal, como las lectinas de tipo C y otros. El segundo
tipo de receptor, que resulta específico para alelos MHC de clase I, inhibe la
activación y controla que estas células no eliminen las normales, actuando
selectivamente contra las células que portan niveles bajos de moléculas de
clase I del MHC.
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Flora natural. Interferencia
bacteriana: Se
pone de manifiesto especialmente en la piel por parte de la flora propia, que
produce lípidos cutáneos antibacterianos que se oponen a la colonización de
Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. En el intestino, la
flora anaerobia produce ácidos grasos que interfieren con el crecimiento y
colonización de salmonelas o shigelas, además de que activan ácidos biliares
que resultan muy efectivos frente a muchos Gram positivos.
-
Inmunidad específica:
La respuesta inmune
específica, adquirida frente a los microorganismos, evoluciona a partir de
cuatro mecanismos básicos: a) la neutralización por anticuerpos, que tiene
lugar en el caso de producción de toxinas o de enzimas; b) la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpo, que se dirige tanto frente a bacterias
extracelulares como frente a células infectadas, en la colaboración de
anticuerpos específicos y complemento; c) la fagocitosis facilitada por la
opsonización por anticuerpos y fragmentos de la activación del sistema del
complemento y d) la fagocitosis y destrucción por macrófagos activados.
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