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Enfermedades de Animales,
Humanas y Zoonosis. Sobre la Especificidad de la Infección por
Agentes Patógenos.
Elías
F. Rodríguez Ferri.
Departamento de Sanidad
Animal. Facultad de Veterinaria. Universidad de León
Publicado en: PROFESION
VETERINARIA (Revista del Colegio Oficial de Veterinarios de Madrid),
año 2002, núm 53, páginas 62-72
Introducción
A menudo nos hemos acostumbrado a
identificar las enfermedades infecciosas transmisibles por bacterias, hongos o
virus, en función del hospedador susceptible. Muchas veces éste es único y en
otros casos comparte espectro con decenas e incluso centenares de especies
animales, pero en estas ocasiones siempre una o unas pocas se califican como
principales, en función de su mayor susceptibilidad; contrariamente, otras
especies son catalogadas como resistentes. Esta resistencia excluye del proceso
de infección por un agente dado a determinados hospedadores, aunque no siempre
tal situación puede considerarse un proceso estable y no pocas veces la falta de
información sobre la exposición natural de un hospedador a un agente produce
conclusiones erróneas. Sabemos, por ejemplo, que solo el hombre es susceptible
al sarampión, la fiebre tifoidea o el tracoma, o que algunos animales lo son a
otras enfermedades específicas. En el terreno intermedio, otras enfermedades,
las zoonosis, comparten entre sus hospedadores al hombre y a una o varias
especies animales.
En los últimos años, la
actualidad de algunos procesos, nos ha hecho pensar que, más allá de las
zoonosis, sobrevendrían desastres terribles para la humanidad si alguno de los
agentes infecciosos productores de enfermedad en los animales y específicos de
una determinada especie, por alguna razón, cambiara su capacidad de infección e
incluyera al hombre. Enfermedades típicamente animales como las pestes porcinas
(clásica y africana), la pleuroneumonía porcina o la enfermedad de Aujeszky, en
el caso del cerdo; la mixomatosis o la enfermedad vírica hemorrágica del conejo,
los procesos aviares por los virus velogénicos de la enfermedad de Newcastle, la
lengua azul ovina o la peste bovina, por poner sólo unos pocos ejemplos,
representarían azotes humanos que hoy por hoy resultan difíciles de imaginar.
Entiéndase, por otra parte, que
tales situaciones extremas también podrían ir acompañadas de otros supuestos, en
los que los microorganismos que afectan al hombre con menor virulencia que lo
hacen con algunos hospedadores animales, podrían igualmente aumentarla o, por el
contrario, ser el hombre quien disminuyese su resistencia, con iguales efectos.
En estos casos, ejemplos como los de la fiebre aftosa, la enfermedad de
Newcastle y otras muchas, representarían, dada su difusión y evolución entre los
animales, perspectivas similares.
Recientemente, la aparición de
una enfermedad nueva en el hombre, la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
de origen bovino, en la que se implican agentes infecciosos de naturaleza
proteica, los priones infecciosos (PrPSc), ha vuelto a plantear la polémica del
traspaso de la denominada "barrera de especie", por la que estos agentes no
convencionales habrían "saltado" al hombre desde el ganado bovino, como debieron
hacerlo antes desde el ovino al bovino, en unas condiciones que facilitaron la
deriva. Sobre estas observaciones se ha reflexionado intensamente acerca de la
potencialidad de muchos agentes de enfermedad animal para abandonar sus
hospedadores naturales y producir enfermedad en otros nuevos. En esta línea, no
debemos pasar por alto algunos ejemplos que están al alcance de cualquiera, como
el caso del moquillo canino que, aunque no es infeccioso para los félidos, en
1995 se detectó un brote en el que estuvieron implicados leones del Serengeti,
parece que contraído a partir de hienas, a su vez infectadas por perros
enfermos. En las poblaciones de pinzones comunes de la costa este de los Estados
Unidos, se han descrito síndromes de ceguera y muerte de los que se aislaron
Mycoplasma gallisepticum, un patógeno del tracto respiratorio superior de las
aves domésticas, que supondría la adaptación a estos nuevos hospedadores. En el
mismo contexto se entienden otros casos, como el del virus Hendra, descrito en
Australia a partir de caballos (y sus cuidadores) muertos como consecuencia de
edema pulmonar agudo, probablemente derivados de una nueva adaptación de estos
virus que habitualmente eran portados de forma subclínica por murciélagos
frugívoros, como el de otros lyssavirus de murciélagos (ABL, Australian Bat
Lyssavirus), capaces de producir en el hombre un tipo de encefalitis
indiferenciable de la rabia. Más cercano en el tiempo se presenta el caso del
virus de la influenza aviar altamente virulento, descrito en Hong Kong en 1997,
capaz de producir algunas muertes humanas.
Generalizando, pues, la tremenda
actualidad de los procesos emergentes y reemergentes nos invita a reflexionar
sobre si estaremos o no seguros, respecto de la larga lista de enfermedades, hoy
consideradas específicas de tal o cual especie animal y si existirá riesgo de
que los escasos problemas patológicos que se suceden en otras, podrían
exacerbarse en un momento dado. Son muchos los autores que opinan que esos
"saltos interespecíficos" de los agentes de enfermedad continuarán siendo un
problema en el futuro, permitiendo la aparición de enfermedades nuevas, tanto en
el hombre como en los animales. A este respecto, no debe olvidarse la actualidad
de cambios promovidos por el hombre de adaptaciones milenarias, como puede ser,
por ejemplo, la popularidad de los animales exóticos como mascotas de compañía,
como es el caso de las iguanas o las llamas, por citar solamente dos ejemplos,
que proporcionan proximidad al hombre de especies en principios incompatibles
desde el punto de vista evolutivo, o el debate abierto entre la clase médica y
científica, acerca de los xenotransplantes, que pondrían en contacto íntimo
animales y hombre.
Cabe preguntarse, por tanto, ¿en
qué consiste la susceptibilidad o, contrariamente, la resistencia a las
enfermedades transmisibles o, si se quiere, a sus agentes productores? ¿qué
claves regulan lo uno y lo otro? ¿cuál es el grado de confianza en que se
asegura la estabilidad de tales interrelaciones? ¿hasta qué punto esa
estabilidad puede romperse? ¿puede el hombre modificar estos parámetros?
RESISTENCIA NATURAL Y
SUSCEPTIBILIDAD.
Se ha definido la Resistencia
Natural como la resultante de los efectos protectores combinados de barreras
anatómicas y celulares, de mecanismos químicos efectores y de otros sistemas de
distinta naturaleza, modificados y modulados por las condiciones particulares
del individuo desde el punto de vista nutricional, hormonal y genético;
indirectamente, la resistencia natural supone la falta de susceptibilidad, es
decir que cuando no existe resistencia natural, se habla de Susceptibilidad.
En la práctica, es preciso
diferenciar, sin embargo, entre la susceptibilidad de un hospedador a una
infección y la susceptibilidad a la enfermedad, y ambas, varían de forma
independiente. En relación con ello, y desde el punto de vista de los
microorganismos, infecciosidad (infectividad) o transmisibilidad no son lo mismo
que patogenicidad.
La transmisibilidad depende de
numerosos factores, como la extensión y difusión de los microorganismos a partir
de los individuos infectados y/o enfermos, de su estabilidad (supervivencia y
capacidad de multiplicación) en el medio ambiente y de la capacidad y facilidad
para establecer la infección en nuevos hospedadores, etc., con la particularidad
de que cada uno de estos aspectos son enormemente variables y dependen a su vez
de la virulencia del microorganismo, de la vía de infección, de la dosis y de
otros factores.
La patogenicidad de un
microorganismo se identifica con su virulencia y ésta se suele utilizar como
sinónimo de infectividad o transmisibilidad, aunque, de forma estricta,
virulencia y patogenicidad refieren de forma conjunta la capacidad de causar
daño y enfermedad, representando la primera una condición específica de cepa,
dependiente de una serie de atributos, denominados factores de virulencia,
relacionados con el hospedador al que producen daño, o del que le permiten
"escapar" a sus defensas.
Agente (microorganismo) y
hospedador contribuyen al establecimiento de la infección y uno y otro pueden
influir en su desarrollo. Algunos de los factores de ambas procedencias que
influyen en la susceptibilidad y resistencia a las enfermedades serán tratados a
continuación.
Factores Que Condicionan La
Resistencia Natural A Las Enfermedades Transmisibles.
1. Condicionantes genéticos.
Sobre las poblaciones animales, las enfermedades transmisibles son un
instrumento de presión selectiva natural pues, aunque al principio de su
aparición en un medio dado la mayor parte de los animales susceptibles resultan
eliminados, algunos resisten. Estos últimos sobreviven y se multiplican,
generando de forma natural una población resistente.
Un análisis riguroso de la
situación pone de manifiesto la existencia de factores genéticos que dependen
tanto del agente de infección (el microorganismo), como del hospedador.
1. Factores genéticos
1.1. Factores genéticos
dependientes del microorganismo: Como ya se ha indicado, sabemos que
determinados microorganismos solo presentan capacidad de infectar y de producir
enfermedad (es decir, capacidad patógena y virulencia) en unos hospedadores y no
en otros. Ambas características están condicionadas por la capacidad del genoma
bacteriano para expresar estructuras, moléculas o funciones (factores de
virulencia) que proporcionan al microorganismo una ventaja en relación con el
hospedador, que a menudo se identifica con la producción de daño en éste. En
este sentido, se enumeran, por ejemplo, la adhesividad a la superficie de
células y tejidos, la actividad antifagocítica, la capacidad para ‘escapar’ de
la acción de los lisosomas permitiendo la multiplicación intracelular, la
producción de toxinas, la producción de receptores de superficie para la
captación de hierro, etc. Frecuentemente, genes aislados, grupos de genes
organizados en operones e incluso formaciones más complejas, como las
denominadas ‘islas de patogenicidad’, son responsables de la producción de tales
capacidades, con la particularidad de que los cambios mínimos en el genoma,
producen cambios y modificaciones muy importantes en la patogenicidad y
virulencia, como se ha observado en numerosas ocasiones, por ejemplo en la
proteína M de los estreptococos del grupo A o en las proteínas de superficie de
los virus influenza.
Para un hospedador en particular,
la patogenicidad puede modificarse después del pase del microorganismo por
hospedadores que no le son propios, igual que por el crecimiento y
multiplicación en condiciones ambientales hostiles o subóptimas. Así, muchos
virus que producen enfermedades humanas o animales (e igual ocurre con las
bacterias) modifican su patogenicidad y virulencia, atenuándose mediante el
crecimiento en cultivos celulares o de tejidos, igual que por el pase en
embriones aviares de distintas características. Ejemplos de lo primero podemos
encontrar en la rabia y de lo segundo en la cepa BCG (Bacilo de Calmette y
Guerin) de Mycobacterium bovis. Estas modificaciones son, en último término, el
resultado de cambios en el genoma microbiano, por lo general deleciones o
sustituciones, que reciben el nombre de mutaciones. El camino inverso, esto es,
la mutación inversa capaz de originar nuevamente la cepa salvaje a partir del
mutante, también resulta posible en condiciones naturales.
La mutación representa uno de los
tipos más importantes de cambios en la constitución genética de los
microorganismos y, consecuentemente, en su evolución, pues incluso en
condiciones normales, la progenie de una sola bacteria no es completamente
homogénea, ya que una pequeña parte de la descendencia clonal de ese
microorganismo son mutantes, que solo reemplazan el tipo salvaje original en un
ambiente seleccionado favorable. De entre los miles de genes que componen el
genoma de una bacteria cualquiera, las mutaciones pueden suponer cambios a nivel
de la estructura anatómica bacteriana, de la actividad metabólica y bioquímica,
de las propiedades antigénicas, de la producción de tal o cual factor de
virulencia, etc., y cualquiera de ellos, incluso todos, pueden implicar cambios
que afectan a la patogenicidad. Los cambios fenotípicos que se reconocen como
variación liso® rugoso (S® R) representan pérdidas totales o parciales en las
cadenas laterales del LPS (lipopolisacárido) de las bacterias Gram negativas,
los cuales afectan, generalmente, a la patogenicidad; tales cambios tienen su
origen en mutaciones y suceden con mayor frecuencia después del crecimiento
prolongado en medios de cultivo de laboratorio. Por lo general, aunque no
siempre, las cepas rugosas son atenuadas, sobre todo porque se facilita la
fagocitosis y las bacterias pierden otras capacidades como la adhesividad.
Muchas veces se producen
modificaciones de origen genético que repercuten en la virulencia o en la
patogenicidad, debido a fragmentos de ADN extracromosómico, de replicación
independiente y transmisión por conjugación, que constituyen los plásmidos, a
los cuales en ocasiones van unidos caracteres importantes, como la producción de
determinadas toxinas o la capacidad de colonización debido a la adherencia. Los
plásmidos vehiculan, a menudo, resistencias antimicrobianas, lo que desde el
punto de vista del control de las enfermedades, posee un tremendo interés
práctico. Los transposones y los fragmentos de inserción constituyen, también,
otros elementos genéticos relacionados con la virulencia y la patogenicidad de
los microorganismos. En el caso de la captación de hierro a partir de
transferrina sérica, la especificidad de algunas bacterias por sus hospedadores
correspondientes, y consecuentemente la susceptibilidad de éstos, está mediada
por la existencia de receptores en la superficie bacteriana capaces de captar
los compuestos de hierro y separar el elemento que necesitan; tal ocurre, por
ejemplo, en muchos patógenos respiratorios animales (Actinobacillus
pleuropneumoniae, A. suis, Haemophilus parasuis, Mannheimia haemolytica) y
humanos (Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y otros). Tales
receptores incluyen dos proteínas denominadas TbpB y TbpA, codificadas por los
genes correspondientes (tbpB y tbpA), englobados en un operón y dispuestos en
tandem, que en muchas de estas especies han sido clonados y secuenciados.
Recientemente, se ha demostrado que estas proteínas forman parte del complejo
proteico TonB, que, en conjunto, representa un mecanismo principal de transporte
activo a través de la membrana externa y que también se utiliza para la
captación de hierro mediante el uso de sideróforos. En el complejo TonB, además
del producto del gen tonB, se integran otras proteínas denominadas ExbB y ExbD,
codificadas por los genes correspondientes (exbB y exbD), situados en el mismo
operón que los tbp y cuya contribución es indispensable para el funcionamiento
correcto de las proteínas Tbp. Sus productos de expresión también intervienen en
el transporte activo transmembrana.
1.2. Factores genéticos
dependientes del hospedador: Es un hecho admitido desde antiguo que diferentes
especies reaccionan de distinto modo frente a un patógeno y que, dentro de cada
una, sus razas lo hacen también y, aun dentro de ellas, cada individuo lo hace
de forma diferente. De la bibliografía pueden obtenerse numerosos ejemplos que
justifican cada situación, como el caso sucedido durante la vacunación del
personal del ejército americano en 1942 contra la fiebre amarilla, en que por un
fallo se produjo la contaminación de la vacuna con el virus de la hepatitis B;
pues bien, de más de 45.000 individuos inoculados con la vacuna, solo se
produjeron 914 casos clínicos y de ellos más de la mitad fueron benignos y solo
33 fueron graves, con variaciones individuales en el periodo de incubación y
otras circunstancias.
En algunos casos particulares,
como sucede en la malaria, se ha podido definir un cierto mecanismo genético de
la susceptibilidad, al comprobar que las poblaciones heterocigotas a un gen que
causa la sustitución de la valina por el ácido glutámico en la molécula de
hemoglobina (hemoglobina S) proporciona resistencia a las formas graves de la
enfermedad (los homocigotos son susceptibles). Esta condición, igual que la que
origina la hemoglobina C, otro tipo anormal, es hereditaria y puede observarse
en regiones endémicas de malaria, originando individuos resistentes a la misma.
Pueden citarse otros ejemplos, como la susceptibilidad a la tuberculosis entre
determinadas poblaciones humanas o animales, o el caso de la fiebre amarilla,
originaria de América, a la que los pueblos africanos parecen ser más
resistentes que los europeos.
Cuando las observaciones
naturales se traducen en estudios experimentales, la situación parece aún mucho
más clara. De este modo, por ejemplo, se sabe que en el ratón la susceptibilidad
a la salmonelosis depende de numerosos genes; por el contrario, en el caso de la
hepatitis vírica el control genético parece limitarse a un solo gen, cuya
presencia condiciona el crecimiento del virus a nivel de las células de Kupffer.
Esto último ha puesto de manifiesto que los factores genéticos probablemente
controlan el comportamiento y las características de los macrófagos, que a su
vez representan un papel central en la inmunidad innata frente a todo tipo de
agentes infecciosos.
En algunos casos se han podido
identificar las diferencias de susceptibilidad a la infección, en el nivel de
especie, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la resistencia de los cobayas a
cepas sudamericanas de Yersinia pestis, debido a que tales animales poseen
asparaginasa sérica, que elimina del líquido sanguíneo la asparagina, un
elemento requerido para el crecimiento microbiano. En estas condiciones, como el
crecimiento bacteriano es más lento, da tiempo a que se establezca una respuesta
inmune específica, suficiente y capaz para resolver la infección sin que se
produzca la enfermedad. Otro tanto ocurre en relación con Brucella abortus y la
producción de eritritol por parte de la placenta de los rumiantes.
El MHC (Sistema Principal de
Histocompatibilidad) es, probablemente, la agrupación de genes más pleomórfica
del genoma de los animales. Desde que Haldane en 1949 propuso que las
enfermedades infecciosas habían representado una fuerza de selección muy
importante en la evolución, se ha especulado mucho acerca de los factores que
dirigen y mantienen ese extraordinario grado de polimorfismo. Aunque la razón
aún no se ha comprendido por completo, sí que se ha aclarado ya el papel que
representan los antígenos de clase I y II del MHC en el reconocimiento y
presentación de los agentes patógenos al sistema inmune.
A partir de aquí surgen preguntas
cuyas respuestas plantean, todavía, un considerable grado de especulación. Así
por ejemplo, cabe plantearse si las variaciones individuales en el MHC son
responsables, a su vez, de diferencias significativas en el resultado de la
infección o, si en el supuesto de que tales variaciones sean suficientemente
grandes, serán capaces de ejercer un tipo de presión de selección sobre la
población de hospedadores. Dicho de otro modo, si las enfermedades infecciosas
serán las responsables del mantenimiento del polimorfismo del MHC.
El MHC codifica glucoproteínas de
la superficie celular que unen fragmentos de péptidos derivados de proteínas
intra y extracelulares, disponiendo tales fragmentos sobre la superficie de la
célula para su presentación a las células efectoras del sistema inmune. Los
genes del MHC están divididos en dos subfamilias principales, la clase I y la
clase II. Los genes de clase I se subdividen a su vez en clases Ia, que expresan
los clásicos antígenos de trasplante, y los genes Ib. Los antígenos de clase I,
como expresión de los genes correspondientes, se encuentran sobre todas las
células nucleadas y estructuralmente son heterodímeros formados por una cadena
pesada compuesta por tres dominios (a 1, a 2 y a 3) y una microglobulina b 2. Se
ensamblan en el retículo endoplásmico con péptidos (o fragmentos de éstos)
procedentes de proteínas (indistintamente de procedencia celular o de los
microorganismos) degradadas por la proteasas citoplasmáticas. En la molécula de
clase I, una región particular (PBR) une los péptidos (de 8 a 11 aminoacidos).
El conjunto se expresa en la superficie de la célula, desde donde son
presentados a las células Tc CD8+, que solamente pueden reconocer los péptidos
extraños en el contexto de las moléculas de clase I.
Las moléculas de clase II se
encuentran en las células T activadas, en las células B y en los macrófagos. Son
también heterodímeros formados por una cadena a y una cadena b . Unen péptidos
de 11 a 17 residuos procedentes de proteínas degradadas en vesículas
intracelulares del citoplasma. Las moléculas de clase II presentan péptidos a
las células Th CD4+.
Zinkernagel y Doherty demostraron
que la respuesta de los linfocitos Tc a las infecciones víricas estaba
restringida por los alelos de clase I del MHC, a partir de lo cual se propuso
que los polimorfismos del MHC estaban dirigidos por la selección natural causada
por las enfermedades infecciosas.
Las dos principales hipótesis
propuestas para explicar el modo en que los microorganismos patógenos pueden
dirigir la diversidad del MHC son, por un lado, la que supone la ventaja del
heterocigoto y, por otro, la que supone la ventaja de los alelos raros. Doherty
y Zinkernagel siguieron su demostración de la restricción de la clase I del
reconocimiento de antígenos por las Tc, argumentando que en una población
expuesta a un orden de patógenos podría tener ventaja para un individuo el tener
la condición de heterocigoto en el loci MHC, ya que tal condición podría ser
capaz de originar una respuesta inmune más fuerte que en el caso del homocigoto.
Así pues, el extremo polimorfismo genético observado en el MHC de los
vertebrados superiores puede reflejar la presión evolutiva ejercida por su
mecanismo de vigilancia inmunológica. En esto consiste la hipótesis de la
ventaja del heterocigoto o selección sobredominante. En la hipótesis de la
ventaja de los alelos raros, también conocida como selección dependiente de la
frecuencia, los individuos con alelos MHC raros responden mejor a las nuevas
variantes de patógenos que se han organizado para evadir los alelos comunes del
MHC. Es posible que ambos mecanismos operen simultáneamente, aunque evidencias
experimentales recientes refuerzan la importancia de la ventaja del heterocigoto
en la resistencia a las enfermedades infecciosas.
La ventaja del heterocigoto
supone que los individuos heterocitogos en el loci MHC son capaces de presentar
una variedad más amplia de péptidos antigénicos procedentes del microorganismo
patógeno al sistema inmune que los homocigotos, exaltando de este modo la
vigilancia inmune. Los beneficios de la heterocigosis para un individuo
dependerán de los alelos particulares que posea y del grado de solapamiento
entre el repertorio de péptidos que los respectivos alelos puedan presentar.
Debería esperarse que la selección sobredominante favorezca a los individuos con
el rango más divergente de péptidos uniendo especificidades. La mayoría de los
humanos son heterocigotos a todos los loci HLA.
Resumiendo pues, puede deducirse
que el MHC presenta péptidos derivados de los microorganismos patógenos a las
células T. Los residuos polimórficos en el MHC están particularmente
concentrados en el PBR y, de este modo, afectan a la unión y a la presentación
de epitopos particulares de los péptidos. Algunos complejos péptido-MHC inducen
una respuesta inmune más efectiva que otros, confiriendo con ello una ventaja al
hospedador. Los estudios llevados a cabo sobre el MHC y las enfermedades
infecciosas han demostrado que diferentes alelos se asocian con diferentes
resultados de la infección. La mejor comprensión de la función de las moléculas
MHC ha puesto de manifiesto que las enfermedades infecciosas representan la
fuerza de selección más importante que dirige y mantiene el extraordinario
polimorfismo del MHC.
Aunque el MHC desempeña un papel
central en la defensa contra los microorganismos patógenos, otros muchos
factores son también importantes y pueden ser genéticamente polimórficos, como
sucede con el TNF (Factor de Necrosis Tumoral), cuyos niveles de producción
pueden variar dependiendo del promotor. La familia de citoquinas LT/TNF (linfotoxina/factor
de necrosis tumoral) funciona como proteínas asociadas a las células, o
secretadas, que interactúan con receptores específicos (TNFR) que se comunican
con el interior de la célula a través de factores asociados. Los TNFR1 y TNFR2
están relacionados estructuralmente y se expresan en la mayoría de los tipos
celulares. Las reacciones inmunes mediadas por estos receptores son críticas en
la patogénesis y control de una amplia variedad de infecciones causadas por
bacterias, hongos, virus y protozoos. El TNF-a es producido por los macrófagos y
células T y desempeña múltiples funciones en la respuesta inmune. El TNF-b (linfotoxina)
es secretado por las células T CD4+ inflamatorias y posee actividad citotóxica
directa para algunas células.
Los estudios de neutralización
han puesto de manifiesto, mediante la utilización de ratones knock-out, que en
la mayoría de las infecciones bacterianas se precisan señales mediadas por el
TNFR1 para el desarrollo de respuestas inmunes efectivas y, en menor medida, por
el TNFR2. En el caso de Listeria monocytogenes, por ejemplo, el TNF es de
importancia capital, habiéndose demostrado mediante el uso de ratones TNFR1-/-
que la susceptibilidad al microorganismo depende de la existencia de este
receptor intacto (TNFR1), mientras que el otro (TNFR2) no se requiere para el
control bacteriano. En el caso de las micobacterias (Mycobacterium
tuberculosis), los experimentos de neutralización han puesto de manifiesto el
papel central de este factor (TNF) en la respuesta inmune y en la formación de
granulomas que contienen macrófagos bien diferenciados, los cuales son
bactericidas a través de la vía del óxido nítrico. El papel del TNF y de sus
receptores ha sido estudiado también en otras infecciones bacterianas, como en
el caso de Corynebacterium parvum, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella
typhimurium, Yersinia enterocolitica y Staphylococcus aureus, todos los cuales
centran, inequívocamente, el papel central del TNFR1. La expresión de TNFR1 es
particularmente importante en la activación de los macrófagos y neutrófilos,
para asegurar la destrucción óptima de los microorganismos, incluyendo la
producción de óxido nitroso, la inducción del estallido respiratorio, la
producción de quimoquinas y la formación de granulomas.
En el caso de los virus, las
señales mediadas por el TNFR poseen efectos diferentes pues, por un lado, pueden
proporcionar actividad antivírica y , por otro, pueden contribuir a los daños
orgánicos, dependiendo ambos efectos del tipo de virus implicado y del umbral de
infección. Aunque la mayoría de los efectos antivíricos están mediados por el
TNFR1, recientemente se ha demostrado que el TNFR2 también interviene, incluso
de forma más importante, al menos en el caso del virus de ectromelia.
Así pues, el TNFR1 y, en menor
medida, TNFR2, parece que desempeñan un papel crítico en el control de las
enfermedades infecciosas mediante una serie de actuaciones que incluyen el
control del patógeno, la inducción de moléculas de adhesión y resolución de los
infiltrados inflamatorios, induciendo apoptosis de los leucocitos. Los TNFRs
median sus efectos a varios niveles de la respuesta inmune, incluyendo la
inducción de NF-c B, intermediarios de oxigeno reactivo, óxido nitroso,
moléculas de adhesión celular, antigenos del MHC y regulación de la apoptosis.
Se desconoce, por el momento, la razón de por qué el TNFR1 es mucho más
importante que el TNFR2 en la mayoría de las enfermedades infecciosas, pero es
probable que se deba a diferencias en las rutas intracelulares de infecciones
divergentes.
Existen otros caminos por los que
los factores genéticos influyen la susceptibilidad del hospedador, aunque por el
momento no se conoce demasiado de los mecanismos por los que evolucionan. Se
sabe, por ejemplo, que la producción de interferón-a , en el hombre, está
regulada por 12 genes distintos y que en el ratón, la respuesta del interferón a
una infección vírica dada, también parece estar sometida a control genético. La
susceptibilidad a muchas infecciones víricas depende de la presencia de
receptores específicos para los virus en la superficie de las células
hospedadoras, los cuales están determinados genéticamente (por ejemplo, en el
caso de los virus de la poliomielitis humana, un receptor celular se localiza en
el cromosoma 19). En el caso de las enfermedades bacterianas, los receptores
celulares también están codificados genéticamente, como ocurre en el caso de E.
coli K88, para el que los cerdos son susceptibles porque poseen receptores en la
superficie de los enterocitos intestinales, los cuales están codificados por un
gen autosómico dominante.
2. Hormonas. Como es sabido, las
hormonas realizan el mantenimiento de la homeostasis y regulan muchas de las
funciones fisiológicas orgánicas más importantes. La tirosina, los esteroides y
los estrógenos se han relacionado con la resistencia a enfermedades infecciosas
o parasitarias.
Los corticosteroides son
particularmente relevantes. Las dosis bajas estimulan la respuesta inmune,
mientras que las dosis altas, igual que la testosterona o la progesterona, son
inmunosupresoras. Los corticosteroides son piezas clave en la respuesta al
estrés y en la infección. Cuando aumenta su producción, como consecuencia del
estrés, se producen situaciones transitorias inmunosupresoras, que facilitan la
aparición de diverso tipo de problemas clínicos ligados a la aparición de
bacterias o de virus, como sucede en el ganado bovino en la "fiebre del
transporte", en la que se implica M. haemolytica, los problemas clínicos de
salmonelosis en los caballos ligados a prácticas semejantes, o la eliminación
fecal y contaminación ambiental tremenda que se sucede entre portadores
asintomáticos de salmonelas de muchas especies animales (aves, cerdos,
terneros,...) durante el transporte al matadero o como consecuencia de cambios
en el manejo de los mismos.
Es sabido que la inflamación
contribuye de forma importante al daño tisular y a la patogenia de las
enfermedades de origen microbiano. Los corticosteroides poseen un pronunciado
efecto antiinflamatorio, por lo que su utilización terapéutica en estas
enfermedades se justifica por una reducción de los niveles de mediadores de la
inflamación en el punto de infección. Al mismo tiempo, inhiben la respuesta
inmune al actuar sobre los linfocitos, algunos de los cuales poseen receptores
específicos para ellos y también inhiben la producción de mediadores, como las
IL-1 e IL-2. Igualmente inhiben la producción de prostaglandinas, lo que se
traduce en una inhibición y bloqueo de la salida de plasma y leucocitos desde
los vasos sanguíneos. Se puede concluir que el incremento de los niveles de
hormonas corticosteroides resulta necesario en el éxito de la respuesta del
hospedador a las enfermedades infecciosas.
3. Condiciones nutritivas. La
desnutrición, según se ha observado repetidamente, aumenta la susceptibilidad a
las enfermedades infecciosas y parasitarias, interfiriendo claramente en los
mecanismos que actúan como barreras defensivas frente a la multiplicación
microbiana o el progreso de los propios agentes en el organismo. En los animales
intensamente parasitados, un balance proteínico negativo puede tener un efecto
adverso sobre la respuesta inmune, hasta el punto de que, por ejemplo, es
suficiente la inoculación (con propósitos vacunales) de una cepa atenuada para
desarrollar enfermedad clínica, razón por la que de forma rutinaria se
desaconseja la vacunación si antes no se ha procedido a la desparasitación.
Las deficiencias nutritivas
graves interfieren en la producción de anticuerpos, en la respuesta de base
celular y en la actividad de los macrófagos, PMN (polimorfonucleares neutrófilos)
y otras células. Establecer, en la práctica, la responsabilidad de la
malnutrición sobre los problemas de tipo infeccioso o parasitario no es, sin
embargo, tarea fácil, pues su presencia coincide con un complejo de
circunstancias entre las que se cuentan, también, deficiencias higiénicas,
problemas socioeconómicos, etc. La malnutrición es especialmente grave en el
periodo que sigue a la lactación materna (el destete, en el caso de los
animales).
Pueden producirse deficiencias
nutritivas sin problemas de falta de alimento, como consecuencia de un
sobrecrecimiento microbiano en la porción proximal del intestino delgado,
circunstancia que se describe con frecuencia en países en desarrollo, debido a
los suministros de agua contaminada.
Las deficiencias en proteínas
repercuten de forma directa en la respuesta inmune de base celular, que se une a
niveles reducidos de producción de C3 (del complemento), disminución de la
producción de IgA secretora y reducción de la tasa bactericida de los PMN, todo
lo cual origina en conjunto un incremento en la susceptibilidad a muchas
enfermedades infecciosas. En el caso del hombre, en los niños con deficiencias
protéícas se ha observado una mayor susceptibilidad al sarampión que los niños
sanos, con mayor gravedad en las manifestaciones que afectan a los epitelios y
otras. De igual modo, se han descrito también incrementos de susceptibilidad en
situaciones semejantes, frente al virus del herpes simplex, frente a
Pneumocistis carinii y frente a otros microorganismos Gram negativos.
Igualmente, debido a su repercusión directa sobre la respuesta de base celular,
la susceptibilidad a la tuberculosis es mayor.
En ocasiones, sin embargo, se han
descrito situaciones paradójicas, como las que se presentan en el caso de la
malaria o el tifus, en las que la desnutrición representa una ventaja desde el
punto de vista clínico, incluso con menor mortalidad. Se desconoce la razón de
tales situaciones aunque se piensa que esas deficiencias podrían repercutir de
forma directa sobre la propia multiplicación de los agentes de estas
enfermedades.
4. Edad del hospedador. Con
carácter general, la susceptibilidad a las enfermedades es mayor en las edades
extremas, en los muy jóvenes y en los ancianos, en el caso del hombre, con su
correspondencia natural entre los animales. Las razones que justifican esta
situación son diferentes; por un lado, en tales edades el sistema defensivo del
individuo, tanto en lo que se refiere a la respuesta inmune innata como
adquirida, es aún inmaduro (en el caso de los jóvenes) o ha involucionado y en
ambos casos, todos los tipos de infecciones incrementan su incidencia y gravedad
y, de ser controladas, lo son con mayores dificultades. Tal situación coincide
también con la observación de que los procesos inmunopatológicos están ausentes
o son menos importantes.
La inmadurez inmunológica hace
que los recién nacidos sean particularmente susceptibles a las infecciones por
cualquier tipo de agente. En el hombre, como en los animales domésticos
explotados en régimen intensivo, las infecciones más comunes en la infancia son
las respiratorias y las gastroentéricas. Con el propósito de proporcionar una
defensa natural durante esta edad, la naturaleza ha previsto un sistema de
protección altamente eficaz, consistente en la transferencia maternal de
anticuerpos específicos a través de la placenta y del calostro, desde la madre,
cuando ésta se ha expuesto a estos agentes con anterioridad suficiente al parto.
En condiciones experimentales, ratones recién nacidos, deprivados de calostro y,
por lo tanto, sin anticuerpos maternales, son altamente susceptibles y muy
vulnerables a una gran variedad de agentes infecciosos. Como en el hombre, por
ejemplo, las IgM apenas son transferidas a los recién nacidos y este tipo de
anticuerpos son piezas claves en la defensa contra las infecciones bacterianas
por Gram negativos, los recién nacidos resultan particularmente susceptibles a
la infección por este tipo de bacterias.
Las diferencias en la
susceptibilidad relacionadas con la edad se atribuyen a diferencias físicas y
fisiológicas. Por ejemplo, la mayor susceptibilidad de los ancianos a las
infecciones respiratorias, respecto de los adultos, se considera debida a la
pérdida del tejido conjuntivo que rodea los alveolos pulmonares, a una mayor
debilidad de los músculos respiratorios y a un menor reflejo de la tos. Además,
como en el caso de los recién nacidos y muy jóvenes, en ocasiones faltan signos
de infección habituales, como ocurre con la fiebre. Los pulmones de los niños
son particularmente susceptibles a los resfriados y a otros procesos de
naturaleza neumónica, de origen bacteriano, en parte debido a que los conductos
respiratorios son estrechos y, por ello, se obturan y bloquean con facilidad
como consecuencia de las secreciones y exudados; además, los niños son los
primeros en sufrir la pérdida de fluidos y electrolitos, por lo que las
infecciones que cursan con fiebre, vómitos y diarrea son más graves en esta edad
que en cualquier otra. Las mismas consideraciones son aplicables a los animales.
Contrariamente, existen algunas
infecciones víricas que son, habitualmente, benignas en la infancia, y que
resultan mucho más graves en los individuos adultos. Ocurre, por ejemplo, en el
caso de la varicela, el sarampión, la polio y las infecciones por el virus de
Epstein-Barr.
El sexo del hospedador. Se piensa
que la superior mortalidad de los machos (al menos, en el caso de los humanos)
quizás represente una susceptibilidad ligeramente superior a las enfermedades
infecciosas, aunque lo cierto es que como las diferencias son pequeñas no se han
estudiado en profundidad los posibles mecanismos en los que asientan. Entre la
población humana, por ejemplo, las mujeres son más susceptibles que los hombres
a la tuberculosis, aunque entre los ancianos la situación es la contraria,
similar a lo que ocurre con la hepatitis infecciosa. En relación con este
aspecto, parece que las influencias hormonales (ver punto 2) son importantes,
debido a su influencia (al menos en parte) sobre los órganos del sistema inmune.
Los machos poseen niveles más altos de IgG e IgM, desarrollan respuestas más
fuertes de base celular y son más susceptibles a las enfermedades autoinmunes.
Aunque los mecanismos no están claros, parece que las hormonas sexuales (en
particular, los estrógenos) influyen en la diferenciación, maduración y
migración de los linfocitos, en la actividad de las células NK y en la
fagocitosis por los macrófagos. La gestación afecta a la gravedad de muchas
enfermedades infecciosas, como ocurre con la viruela en la mujer, la listeriosis
o la brucelosis en las hembras de los rumiantes, etc. Durante la gestación
aparecen varias hormonas nuevas, juntamente con sustancias con efectos conocidos
sobre la respuesta inmune, tal como la a -fetoproteína, y se producen cambios en
los niveles de estrógenos, progesterona y corticosteroides, lo cual repercute
negativamente en el control de los procesos infecciosos inhibiendo, al tiempo,
la respuesta inflamatoria en los tejidos.
Factores químicos inespecíficos.
Constituyen poderosos instrumentos de prevención de la infección, entre los que
se cuentan distintos compuestos como enzimas, proteínas y péptidos, complejos
férricos, aminas básicas, ácidos grasos libres, el complemento sanguíneo, los
radicales libres y los interferones. Actúan tanto local como sistémicamente y
complementan la acción de otros sistemas.
6.1. Enzimas: Se incluye
principalmente la lisozima o muramidasa, un tipo de enzima catiónica de bajo
peso molecular, producida por los leucocitos presentes en la mayoría de los
tejidos y líquidos corporales (excepto el líquido cefalorraquídeo, el sudor y la
orina). Las lágrimas, la saliva, las secreciones nasales, los lisosomas de los
PMN y la clara del huevo son particularmente ricas en esta sustancia que
hidroliza los polisacáridos capsulares y la pared celular de muchas bacterias
(especialmente Gram positivas), lo que se entiende como una razón de su falta de
patogenicidad para muchos hospedadores. En otras ocasiones, la lisozima reduce
la concentración local de bacterias que resultan susceptibles a su acción
degradante. En los puntos de invasión bacteriana, la inflamación consiguiente
baja el pH local y concentra PMN y con ello lisozima, que encuentra condiciones
óptimas de actuación, constituyéndose en una vía expeditiva para la resolución
de estos procesos. Además, la lisozima facilita la fagocitosis actuando como
opsonina.
La saliva contiene también
glucolípidos, que mediante un proceso de inhibición competitiva, previenen la
adherencia a las células epiteliales y estructuras dentales, de bacterias
potencialmente patógenas. Igualmente, contiene también el sistema
lactoperoxidasa, con actividad antibacteriana.
6.2. Acidez fisiológica: En el
caso del estómago, la ácidez fisiológica debida a la producción de ácido
clorhidríco y enzimas, dificulta la infección por numerosos tipos de
microorganismos, mientras que su neutralización inducida o natural (por ejemplo,
durante el estado de repleción, la facilita. Otro tanto sucede con la acidez
natural de la piel o de las secreciones vaginales respecto de la colonización
local por agentes potencialmente patógenos.
6.3. Proteínas y péptidos
básicos: Se incluyen varias sustancias ricas en lisina y arginina, que son
bactericidas importantes, en particular frente a microorganismos Gram positivos,
producidas por varios tipos de células y tejidos, entre los que se cuentan la b
-lisina y la plaquina, liberadas por las plaquetas cuando interactúan en
complejos inmunes, y la fagocitina y la leucina, producidas por los PMN.
6.4. Moléculas fijadoras de
hierro: Quede dicho que aunque se precisan varios oligoelementos para el
crecimiento de los microorganismos (bacterias), existen pocas dudas acerca de
que entre todos ellos el nivel de hierro en los tejidos y líquidos corporales
constituye un factor limitante, que condiciona el éxito o el fracaso de la
infección. Aunque el hierro solo se requiere en pequeñísimas concentraciones
para el crecimiento microbiano, de entre 10-8 y 10-10 M, en los ambientes del
hospedador la mayoría de este elemento está asociado a proteínas transportadoras
y solo una proporción muy pequeña (10-18 M) está en forma de hierro libre. En
consecuencia, pues, el hospedador se opone a la infección reduciendo la cantidad
de hierro libre y formando complejos de este elemento con proteínas orgánicas,
del suero (transferrina sérica) o leche (lactoferrina), aunque también pueden
encontrarse en cantidades menores, en otras secreciones y compuestos (hemina,
hemoglobina y ferritina). En la competencia por el hierro, las bacterias han
desarrollado distinto tipo de sistemas capaces de captar tales complejos y
separar de ellos el hierro que necesitan. Los sideróforos son compuestos de bajo
peso molecular y elevada afinidad por el Fe3+ que adquieren este elemento a
partir de los complejos o de los compuestos orgánicos o inorgánicos. Los
complejos Fe3+-sideróforo se captan por receptores específicos de la membrana
externa que necesitan de la asistencia del complejo TonB (TonB-ExbB-ExbD, ver
antes) que permite su transporte activo hacia el citoplasma bacteriano,
disponiendo de la colaboración de un complejo de transportadores de la familia
ABC (ATP Binding Casette) para traspasar la membrana interna. Una vez en el
citoplasma, el Fe3+se libera mediante la reducción a Fe2+ y se dirige a su
destino, mientras que el sideróforo libre se almacena o se reexporta al
exterior, reciclándose. Otros microorganismos han evolucionado hacia la
expresión de procedimientos más sofisticados, que incluyen sistemas de proteínas
de la membrana externa conocidas como "Proteínas receptoras de transferrina" o
Tbp (transferrin bindind protein) (ver antes), bien conocidas en algunos
patógenos humanos y animales, como se ha señalado ya, por ejemplo, N.
meningitidis, H. influenzae o A. pleuropneumoniae (entre otros), cuyo estudio ha
centrado en los últimos años gran cantidad de investigaciones, pues su interés
en la patogénesis no es menor que el que despiertan desde el punto de vista
diagnóstico e inmune.
6.5. Aminas básicas: La espermina
y la espermidina son un tipo de poliaminas (tetraaminas) muy eficaces en la
prevención de la infección contra las micobacterias y otros microorganismos Gram
positivos, en las secreciones prostáticas y en el semen. Por lo general, actúan
formando un complejo activo con una globulina alfa del suero. El plasma seminal,
además, posee actividad bactericida relacionada con la presencia de zinc.
6.6. Acidos grasos libres:
Incluyen tanto ácidos grasos saturados (que son fungicidas) como no saturados,
como el ácido oleico, que son bactericidas.
6.7. La vía alternativa del
sistema del complemento (ver después):
6.8. Interferones: Se considera
la existencia de tres tipos de interferones denominados, respectivamente, a (leucocitario),
b (de los fibroblastos) y g (inmunitario). El primero es un producto multigénico,
codificado por una familia de unos 20 genes, en el hombre, mientras que el resto
están codificados por genes simples. Los interferones a y b , son producidos por
muchos tipos de células después de que se produce la infección vírica, en
particular en el caso de virus ARNbc, que resulta un potente inductor. Ambos se
unen a un receptor celular común que se acopla a una tirosincinasa. El
interferón g se produce por células NK activadas y por células T efectoras (en
mayor cantidad, incluso), por lo que aparece en mayor cantidad como consecuencia
de la respuesta inmune adquirida.
Cuando se produce la infección de
una célula por un virus, se estimula la producción de los dos primeros tipos (a
y b ), los cuales activan los mecanismos antivíricos de las células vecinas y
aumentan su resistencia frente a la infección. Tal activación se refiere, de
modo particular, a dos mecanismos que poseen actividad antivírica directa, por
un lado, una proteincinasa que bloquea la traducción proteica y una
2’,5’-oligoadenilato sintetasa, que activa una endonucleasa latente que degrada
el ARN vírico. Además, se incluyen otros, como el gen Mx, que inhibe la
transcripción primaria de los virus influenza.
El interferón g , además de su
capacidad para inhibir directamente la replicación de los virus, posee la
capacidad de aumentar la eficacia de la respuesta inmune específica (inmunomodulación),
al inducir un incremento de la expresión de moléculas del MHC, tanto de clase I
como de clase II, además de estimular a macrófagos y células NK.
Un efecto común y adicional de
los interferones consiste en aumentar la expresión de las moléculas de MHC de
clase I, de proteínas de transporte y de componentes del citoplasma, todo lo
cual se traduce en un aumento de la capacidad de la célula para presentar
péptidos víricos a las células T CD8+, al tiempo que protege las células no
infectadas de las células NK.
Fagocitosis. La fagocitosis
sopone la ingestión y destrucción de los microorganismos llevada a cabo por
células especializadas denominadas fagocitos, principalmente PMN (neutrófilos) y
macrófagos. Cronológicamente, los PMN circulantes actúan primero y los
macrófagos de los tejidos lo hacen después, en las fases finales de la defensa
frente a la infección. Unos y otros reconocen a los microorganismos mediante
distintos receptores que estimulan su migración al sitio de infección y
promueven la fagocitosis. Tales receptores, organizados como estructuras de
hélices a con dominios transmembrana, existen tanto en los PMN como en los
macrófagos y la mayoría de los leucocitos reconocen peptidos cortos, que
contienen residuos de N-formilmetionil, lo que supone, en la práctica, la
capacidad para reconocer cualquier tipo de proteína bacteriana. También se
expresan otros receptores de la misma naturaleza para IL-8 y otras citoquinas
C-X-C, para el C5a del complemento y para mediadores lipídicos de la
inflamación, como el factor activador de las plaquetas, la prostaglandina E y el
leucotrieno B4 (LTB4). Cuando los receptores se unen a sus ligandos, los
productos microbianos y las citoquinas, se induce la migración celular desde la
sangre al sitio de infección y se producen sustancias microbicidas mediante la
activación del sistema del "estallido respiratorio"
En los macrófagos se conocen tres
clases de receptores capaces de unirse a los microorganismos para su
fagocitosis. Por un lado, existen receptores de manosa, que se unen a los
extremos de las glucoproteínas y glucolípidos de las paredes microbianas; por
otro, existen receptores "depuradores" que se unen a diversos microorganismos,
así como a lipoproteínas de baja densidad. Finalmente, diversas integrinas
también pueden unirse a los microorganismos para su fagocitosis.
Los macrófagos también expresan
receptores para la Fc de las IgG (diversas subclases, dependiendo de la especie
animal) que recubren microorganismos, promoviendo de este modo su fagocitosis.
La presencia de opsoninas recubriendo los microorganismos favorece de modo
especial la fagocitosis, al ser reconocidas por los receptores de superficie de
los macrófagos.
Durante la fagocitosis, los PMN y
los macrófagos ingieren los microorganismos al interior de vesículas fagosómicas,
donde son destruidos al producirse la unión a lisosomas (fagolisosomas), que
vierten enzimas hidrolíticas y proteolíticas y destruyen los microorganismos.
Cuando los PMN y los macrófagos se activan (macrófagos armados) resultan
microbicidas fuertes, pudiendo incluso lesionar los tejidos del hospedador
(producción de abscesos), debido a la producción de intermediarios reactivos de
oxígeno, óxido nítrico y enzimas lisosómicas.
En la práctica, pues, la mayoría
de las bacterias son destruidas por los fagocitos, como consecuencia de la
fagocitosis.
Activación del complemento. El
sistema del complemento puede activarse por la denominada "vía alternativa",
mediante el reconocimiento directo de determinadas estructuras de la membrana
externa de los microorganismos, que conducen a la formación de complejos de
proteasas que producen poros en la pared celular de las bacterias y conducen a
su lisis. Los productos de degradación actúan como opsoninas y promueven la
fagocitosis microbiana, potenciando el efecto destructor del sistema. El
fragmento C5a constituye un péptido proinflamatorio muy potente que estimula la
llegada de PMN al sitio de infección y el componente vascular de la inflamación
aguda. Del papel que desempeña la vía alternativa en la resistencia a las
enfermedades producidas por microorganismos es buena prueba que cuando se
producen déficits en alguno de los factores de la misma, como la properdina o el
factor D, se produce un aumento de la susceptibilidad a infecciones por
bacterias piógenas. El déficit en C3 se asocia a una susceptibilidad particular
a infecciones piógenas graves, incluso mortales, como corresponde a su relación
con la opsonización y la inducción de fagocitosis.
No todos microorganismos permiten
la activación de la vía alternativa y no está clara la razón que diferencia
entre las superficies que lo hacen y las que no. Se ha visto, por ejemplo, que
las superficies de algunas bacterias (en especial, algunos tipos de cápsulas)
presentan niveles elevados de restos de ácido siálico, igual que ocurre con las
células de los órganos animales y que son, por ello, más resistentes al ataque
por la vía alternativa que las que no lo poseen. Estas bacterias favorecen la
unión del factor H, que desplaza al factor B del factor C3b unido y que hace que
éste (C3b) sea más susceptible a la inactivación por el factor I. Algunas
cápsulas bacterianas activan muy débilmente la vía alternativa e incluso evitan
la activación; además, las cadenas laterales del LPS (antígeno O) pueden fijar
C3b a una distancia de la pared externa que resulta demasiado grande para
producir daño. Por otra parte, algunos Gram negativos lisos, como E. coli,
Salmonella spp, Pseudomonas spp y otros, se unen al complejo lítico (C5b-C9)
pero se desprenden rápidamente, resultando el sistema inactivo; en el caso de
otros microorganismos (como ocurre en N. meningitis, en E.coli K1 y en los
estreptococos del grupo B), cuando el C3b se une a la superficie, interacciona
con el factor B y se inactiva después por los factores H ó I; por último, en el
caso de los estreptococos del grupo A, por ejemplo, la proteína M actúa como un
aceptor del factor H, potenciando la disociación del C3bB.
Acción de las células NK (natural
killer, citocidas naturales, asesinas naturales). Este tipo de células
constituye una subpoblación de linfocitos que destruyen las células infectadas
por virus y otros patógenos intracelulares. Secretan citoquinas, especialmente
interferón-g (IFN-g ), que actúa a su vez como un eficaz activador y reclutador
de las mismas hacia la zona de infección (también de macrófagos). Se activan al
reconocer células recubiertas de anticuerpos (citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpo), células infectadas por virus o bacterias intracelulares y
células que carecen de moléculas de clase I del MHC. Las células NK se activan
también como consecuencia de la intervención de citoquinas como el TNF o la
IL-12. Las células NK representan uno de los principales sistemas de
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
Tan pronto como 48 después de
iniciada una infección vírica ya se detectan células NK activadas, cuya acción
es muy eficaz en la destrucción de las células infectadas, como lo demuestra que
en estados de ausencia o reducción de actividad se produce un aumento de la
susceptibilidad frente a citomegalovirus. No se conoce que receptores de la
superficie celular reconocen estas células, pero sí se ha advertido una
correlación inversa entre la expresión de moléculas de clase I del MHC y la
actividad de células NK, lo que podría representar una estrategia para "escapar"
al reconocimiento por parte de las células T.
Las células NK poseen dos tipos
de receptores de superficie que controlan su actividad citotóxica, uno de los
cuales es el que inicia la destrucción ante numerosos compuestos señal, como las
lectinas de tipo C y otros. El segundo tipo de receptor, que resulta específico
para alelos MHC de clase I, inhibe la activación y controla que estas células no
eliminen las normales, actuando selectivamente contra las células que portan
niveles bajos de moléculas de clase I del MHC.
Flora natural. Interferencia
bacteriana: Se pone de manifiesto especialmente en la piel por parte de la flora
propia, que produce lípidos cutáneos antibacterianos que se oponen a la
colonización de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. En el intestino,
la flora anaerobia produce ácidos grasos que interfieren con el crecimiento y
colonización de salmonelas o shigelas, además de que activan ácidos biliares que
resultan muy efectivos frente a muchos Gram positivos.
Inmunidad específica: La
respuesta inmune específica, adquirida frente a los microorganismos, evoluciona
a partir de cuatro mecanismos básicos: a) la neutralización por anticuerpos, que
tiene lugar en el caso de producción de toxinas o de enzimas; b) la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, que se dirige tanto frente a
bacterias extracelulares como frente a células infectadas, en la colaboración de
anticuerpos específicos y complemento; c) la fagocitosis facilitada por la
opsonización por anticuerpos y fragmentos de la activación del sistema del
complemento y d) la fagocitosis y destrucción por macrófagos activados.
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